GM604 Fase 2A Ensayo piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en la enfermedad lateral amiotrófica (ELA) (GALS)

Fondo

1. A principios de la década de 1990, Genervon planteó la hipótesis de que el Sistema Nervioso Central/Sistema Nervioso Periférico (SNC/SNP) y las enfermedades y trastornos raros de las motoneuronas involucran la interacción de un proceso multifactorial altamente complejo de muchos efectores no dominantes en una red dinámica interactiva. Por lo tanto, Genervon decidió que, para su estrategia de desarrollo de fármacos, es poco probable que el paradigma clásico de desarrollo de fármacos de diana única conduzca a una cura.
2. Genervon también planteó la hipótesis de que el envejecimiento es probablemente el desencadenante multifactorial inicial que conduce a múltiples productos genéticos defectuosos o degradados que se acumulan con el paso de los años. Sin embargo, la clave para la cura de muchos trastornos neurológicos humanos está en la cascada terminal común posterior que coincide con el inicio de los déficits neurológicos. La cascada terminal involucra las vías compartidas de mecanismos patogénicos multifactoriales interactivos que conducen a la desaparición final de las neuronas. Por lo tanto, la estrategia de Genervon no es encontrar los factores desencadenantes o los residuos de la muerte neuronal en áreas discretas del sistema nervioso central.
3. Genervon reconoció la limitada capacidad humana para diseñar un fármaco que pueda modular dinámica e interactivamente múltiples vías y genes. Por lo tanto, una posible estrategia de desarrollo de fármacos es encontrar la(s) molécula(s) reguladora(s) endógena(s) en etapa temprana que controle el desarrollo, control y corrección del sistema nervioso humano.
4. Genervon desarrolló una nueva plataforma de tecnología patentada llamada Selección de bandas de proteínas por función para encontrar los reguladores de la señal fetal. Uno de los descubrimientos es un péptido de 33 aminoácidos que llamamos factor motoneuronotrófico humano (MNTF), su secuencia de genes y su ubicación cromosómica.
5. Genervon desarrolló otra plataforma novedosa llamada In Silico Analysis para encontrar sitios activos dentro de proteínas más grandes. Dentro del péptido MNTF, Genervon identificó una familia de nueve reguladores maestros multifactoriales humanos en etapa embrionaria que gobiernan el desarrollo, la protección y la corrección del sistema nervioso. Estos reguladores maestros están altamente expresados ​​en la semana 9 del desarrollo embrionario/fetal, un momento de increíbles complejidades, pero también de una consistencia verdaderamente notable.
6. Genervon ha desarrollado uno de los nueve reguladores maestros llamado GM6 para la modificación de enfermedades del SNC/SNP y enfermedades y trastornos neurodegenerativos con vías compartidas o comunes de mecanismos patogénicos multifactoriales interactivos. GM6 se une a la subunidad beta del receptor de insulina y al receptor 1 y receptor 2 del factor de crecimiento de insulina (IGF1R/IGF2R), que también tienen la misma subunidad. GM6 penetra la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y activa muchos genes apropiados a través de múltiples vías para inducir efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos, antioxidantes y regenerativos en respuesta a las señales de angustia dinámicas del sistema nervioso.
7. GM6 también se conoce como GM604, GM602 y GM608. El nombre del fármaco GM604 se asigna a la indicación ALS. GM602 está asignado a la indicación de carrera. GM608 está asignado a la indicación de la enfermedad de Parkinson.
8. El fármaco en investigación GM604 es un péptido regulador/de señalización con una secuencia idéntica a uno de los nueve sitios activos del factor motoneuronotrófico humano (MNTF), también denominado GM6 en los estudios. MNTF es una nueva neurotrofina en etapa de desarrollo endógena humana para el sistema nervioso con una ubicación específica en el cromosoma humano.
9. Estudios preclínicos de eficacia: el estudio preclínico en animales de los investigadores ha demostrado que el GM604 inyectado por vía intravenosa es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica y entrar en el cerebro. GM604 ha demostrado neuroprotección en una variedad de modelos animales e in vitro de numerosas enfermedades del SNC, como ELA, accidente cerebrovascular isquémico, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis múltiple (EM), enfermedad de Alzheimer (AD) y enfermedad de Huntington (HD) .
10. GM6 proporcionó neuroprotección para las neuronas in vitro contra factores inflamatorios solubles en LCR humano de pacientes con diversas enfermedades del SNC. Aumentó la supervivencia de las neuronas en un 175 % después de la exposición al LCR de pacientes con ELA, en un 191 % en LCR de pacientes con AD, en un 198 % en LCR de pacientes con EP, en un 205 % en LCR de pacientes con accidente cerebrovascular, en un 246 % en LCR de pacientes con EM y en un 273% en LCR de pacientes en HD.
11. La investigación preclínica en modelos animales indica que GM604 es un agente neuroprotector en modelos animales de ELA, enfermedad de motoneurona, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular. En el modelo ALS, se trataron ratones SOD1 de Jackson Lab stock #G93A con GM604 a 0, 1 y 5 mg/kg. Los ratones SOD1 se examinaron en cuanto a la edad de inicio de la enfermedad, la edad de la muerte y la expresión conductual de la enfermedad (CS = puntuación clínica). GM604 prolongó la vida útil en ratones SOD1 con ELA en un 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], puntuación clínica media retrasada en un 53 %, inicio de síntomas retrasado en un 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] a una dosis de 5 mg/kg. La conclusión es que GM6 mostró significativamente un efecto dependiente de la dosis en el retraso de la edad de aparición de la enfermedad, la edad de la muerte, el aumento de la fuerza de agarre y el rendimiento de la barra giratoria y la mejora de la puntuación clínica de los animales tratados.
12. Los investigadores descubrieron más tarde en el estudio del modelo de ratón Wobbler que la dosis óptima para el modelo de ratones SOD1 probablemente debería ser de 20 mg/kg y probablemente verán efectos aún más significativos si se usaran 20 mg/kg en el estudio de ratones SOD1.
13. GM604 20 mg/kg aumentó drásticamente la vida útil de supervivencia en un 500 % (6 veces de 7 a 14 semanas a 55 a 65 semanas) y los animales de control y los animales tratados con dosis bajas de GM6 mostraron una disminución continua en la fuerza de agarre. Los ratones Wobbler tratados con GM6 a 10-20 mg/kg mostraron una mejora en la fuerza de agarre hasta 4 semanas (3 veces). El tratamiento con 10 y 20 mg/kg de GM604 mostró un aumento significativo en el peso corporal hasta 8 semanas después del tratamiento. El tratamiento con 10 y 20 mg/kg de GM604 aumentó la preservación de las neuronas motoras en un 160 % (2,6 veces).

La conclusión es que se encontró que GM604 es eficaz en un modelo de ratón in vivo de enfermedad neurológica. La eficacia de GM604 dependía de la dosis e indica que GM604 puede ser beneficioso en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos.

Justificaciones

1. Esta prueba piloto está diseñada para probar la prueba del principio, es decir, determinar si un tratamiento en bolo IV de 2 semanas con este agente puede (1) cambiar la expresión de la proteína ALS (biomarcadores objetivo y biomarcadores de eficacia) después del tratamiento (2) tener medidas de efectos preliminares de ALS progresión clínica de la enfermedad.
2. Experiencia humana previa: se ha completado un estudio de ensayo clínico de fase 1. El objetivo principal del ensayo de fase 1 es determinar la seguridad y la tolerabilidad y establecer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de GM602 en dosis de 0,5, 1,5 y 5,0 mg/kg administradas como dosis única intravenosa en bolo en sujetos humanos y después de 3 dosis diarias consecutivas de GM602 a la dosis más alta segura y tolerada de 5,0 mg/kg. El estudio de Fase 1 estableció que 3 dosis diarias consecutivas de 5,0 mg/kg de GM602 son seguras y toleradas.
3. Al mismo tiempo, otros nuevos fármacos en investigación (IND) y ensayos clínicos en curso con GM6 son:

IND 77,789: "Estudio de Fase 2 doble ciego, aleatorizado, de aumento de dosis controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de GM602 en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo de la arteria cerebral media dentro de una ventana de tratamiento de 18 horas. Acrónimo/Título es GMAIS. GM602 recibió la designación de vía rápida para accidente cerebrovascular isquémico en 2007. El ensayo de accidente cerebrovascular no ha completado la inscripción y no ha desenmascarado la aleatorización del tratamiento para generar un informe de seguridad relacionado con el fármaco.

IND 109,441: "GM602 en un ensayo piloto de fase IIA, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en la enfermedad de Parkinson (EP) de leve a moderada. El acrónimo/título es GAP-PD. El ensayo PD está reclutando pacientes.

Posibles mecanismos de acción (MOA) de GM604 en ALS

1. Cada vez más científicos publican artículos que defienden que la ELA es una enfermedad multifactorial. Otras enfermedades raras, incluidas las enfermedades y los trastornos del SNC/SNP, también son enfermedades multifactoriales y multisistémicas, es decir, múltiples sistemas biológicos interactivos y genes están comprometidos y fallan como el dominó.
2. Una de las principales razones por las que los ensayos clínicos del SNC han fracasado uniformemente es que el paradigma clásico de desarrollo de fármacos de diseñar un fármaco de diana única para el SNC/SNP y la patogénesis de enfermedades raras simplemente no sería capaz de manejar la naturaleza multifactorial de las enfermedades complejas.
3. Un disparador inicial que probablemente sea multifactorial y acumulativo es seguido por una cascada terminal que también involucra mecanismos patogénicos multifactoriales interactivos, coincidiendo con el inicio de déficits neurológicos, mutación de genes y/o expresión de proteínas mal plegadas. Esa es simplemente la razón por la cual un solo fármaco diana no puede hacer el trabajo. La mayoría de las enfermedades y trastornos neurológicos tienen mecanismos patogénicos subyacentes comunes que conducen a la muerte neural. Nuestra estrategia de desarrollo de fármacos es encontrar un regulador endógeno para modular de forma interactiva y dinámica estos mecanismos patogénicos subyacentes comunes.
4. Genervon cambió el paradigma de desarrollo de fármacos de un solo gen/vía a un enfoque integral, dinámico y multifactorial para tratar enfermedades raras y neurodegenerativas complejas con un fármaco multifactorial GM604. GM604 es uno de los reguladores maestros de MNTF en etapa embrionaria/fetal que es un péptido de señalización endógeno para el desarrollo y la regulación del desarrollo del sistema nervioso. GM604 es multifactorial y corrige errores involuntarios en el desarrollo embrionario/fetal y esta propiedad de neuroprotección y corrección puede aplicarse a la terapia de enfermedades neurodegenerativas en adultos.
5. Genervon estudió los mecanismos de acción de GM6 mediante la técnica de microarrays de ADN. GM604 controla y modula muchos genes de ALS conocidos y significativos con efectos positivos, a través de múltiples vías de forma interactiva, sistémica y dinámica. Nuestro fármaco peptídico regulador principal modula no solo uno, sino muchos genes relacionados con la ELA. No es un cóctel de fármacos, sino un fármaco peptídico regulador maestro.
6. Los mecanismos que se han postulado en la ELA son una interacción compleja entre múltiples procesos patogénicos que incluyen estrés oxidativo, agregación de proteínas, disfunción mitocondrial, excitotoxicidad y transporte axonal alterado. GM604 modula genes involucrados en estas vías y otras. Genervon también ha identificado algunos genes para ser probados como objetivos.
7. La ELA es notoriamente fatal y tiene muchas formas alternativas con diferentes patogénesis. Por lo tanto, todos los ensayos previos de fármacos de diana única tienen que restringir la inscripción a un segmento selectivo muy pequeño de pacientes con ELA. Con el potencial de que GM604 funcione a través de múltiples vías y module múltiples genes relacionados con la ELA, Genervon cree que GM604 puede potencialmente tratar a pacientes con ELA de una variedad de segmentos en lugar de restringirse a un pequeño segmento selectivo de pacientes con ELA. Genervon propone un ensayo clínico de fase 2 de ALS que es ampliamente inclusivo.

Uso de biomarcadores para ELA

La mayoría de los ensayos clínicos de fase tardía en todas las enfermedades no logran demostrar la eficacia del fármaco entre casos y controles. La incorporación de biomarcadores dentro de los ensayos clínicos puede reducir esta tasa de 'deserción de medicamentos'. Los biomarcadores a incorporar en los ensayos clínicos se pueden subdividir en:

1. Biomarcadores 'objetivo' (el fármaco da en el blanco y, por lo tanto, proporciona beneficios),
2. Biomarcadores de 'eficacia' (indicadores del efecto (resultado) positivo del fármaco a través del mecanismo de acción del fármaco).
3. 'Biomarcadores de eficacia/objetivo.

Genervon planteó la hipótesis de que la modulación de los genes que causan la enfermedad puede modular la progresión de la enfermedad de la ELA.