Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná pilotní studie fáze 2A GM604 u amyotrofické laterální choroby (ALS) (GALS)

Pozadí

1. Na počátku 90. let Genervon předpokládal, že centrální nervový systém / periferní nervový systém (CNS/PNS) a vzácná onemocnění a poruchy motoneuronů zahrnují souhru vysoce komplexního, multifaktoriálního procesu mnoha nedominantních efektorů v interaktivní dynamické síti. Genervon se proto pro svou strategii vývoje léků rozhodl, že klasické paradigma vývoje léku s jediným cílem pravděpodobně nevede k vyléčení.
2. Genervon také předpokládal, že stárnutí je pravděpodobně počátečním multifaktoriálním spouštěčem, který vede k hromadění více defektních nebo degradovaných genových produktů s přibývajícími roky. Nicméně klíč k vyléčení mnoha lidských neurologických poruch je v následné společné terminální kaskádě, která se shoduje s nástupem neurologických deficitů. Terminální kaskáda zahrnuje sdílené cesty interaktivních multifaktoriálních patogenních mechanismů, které vedou ke konečnému zániku neuronů. Strategií Genervonu proto není najít spouštěče nebo zbytky zbytků smrti neuronů v diskrétních oblastech centrálního nervového systému.
3. Genervon rozpoznal omezenou lidskou schopnost navrhnout lék, který může dynamicky a interaktivně modulovat více drah a genů. Jednou z možných strategií vývoje léčiv je tedy nalezení endogenních regulačních molekul v raném stádiu, které řídí vývoj, monitorování a korekci lidského nervového systému.
4. Genervon vyvinul novou patentovanou technologickou platformu s názvem Protein Bands Selection by Function k nalezení regulátorů fetálního signálu. Jedním z objevů je peptid o 33 aminokyselinách, který jsme nazvali lidský motoneuronotropní faktor (MNTF), jeho genová sekvence a jeho umístění na chromozomech.
5. Genervon vyvinul další novou platformu s názvem In Silico Analysis pro nalezení aktivních míst ve větších proteinech. V rámci MNTF peptidu Genervon identifikoval rodinu devíti embryonálních lidských multifaktoriálních hlavních regulátorů, které řídí vývoj, ochranu a korekci nervového systému. Tyto hlavní regulátory jsou vysoce exprimovány v 9. týdnu embryonálního/fetálního vývoje, v době neuvěřitelných složitostí, ale také skutečně pozoruhodné konzistence.
6. Genervon vyvinul jeden z devíti hlavních regulátorů s názvem GM6 pro modifikaci onemocnění CNS/PNS a neurodegenerativní onemocnění a poruchy se sdílenými nebo společnými cestami interaktivních multifaktoriálních patogenních mechanismů. GM6 se váže na beta podjednotku inzulínového receptoru a receptor 1 a receptoru inzulínového růstového faktoru 2 (IGF1R/IGF2R), které mají také identickou podjednotku. GM6 proniká hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​a aktivuje mnoho vhodných genů prostřednictvím mnoha drah, aby vyvolal protizánětlivé, antiapoptotické, antioxidační a regenerační účinky v reakci na dynamické tísňové signály z nervového systému.
7. GM6 je také známý jako GM604, GM602 a GM608. Název léku GM604 je přiřazen k indikaci ALS. GM602 je přiřazen k indikaci zdvihu. GM608 je přiřazen k indikaci Parkinsonovy choroby.
8. Zkoumaný lék GM604 je regulační/signální peptid se sekvencí identickou s jedním z devíti aktivních míst lidského motoneuronotropního faktoru (MNTF), ve studiích také označovaného jako GM6. MNTF je nový lidský endogenní neurotrofin ve vývojovém stádiu pro nervový systém se specifickou lokalizací lidského chromozomu.
9. Předklinické studie účinnosti: Předklinická studie na zvířatech výzkumníků ukázala, že intravenózně injikovaný GM604 je schopen proniknout hematoencefalickou bariérou a vstoupit do mozku. GM604 prokázal neuroprotekci v různých in vitro a zvířecích modelech řady onemocnění CNS včetně ALS, ischemické mrtvice, poranění míchy, Parkinsonovy choroby (PD), roztroušené sklerózy (MS), Alzheimerovy choroby (AD) a Huntingtonovy choroby (HD). .
10. GM6 poskytoval neuroprotekci pro neurony in vitro proti rozpustným zánětlivým faktorům v lidském CSF od pacientů s různými onemocněními CNS. Zvýšil přežití neuronů o 175 % po expozici CSF pacientů s ALS, o 191 % u CSF pacientů s AD, o 198 % u CSF pacientů s PD, o 205 % u CSF pacientů s mrtvicí, o 246 % u CSF pacientů s RS a o 273 % v CSF pacientů s HD.
11. Preklinický výzkum na zvířecích modelech ukazuje, že GM604 je neuroprotektivní činidlo u zvířecích modelů ALS, motoneuronové choroby, Parkinsonovy choroby a mrtvice. V modelu ALS byly myši SOD1 ze skladu Jackson Lab #G93A léčeny GM604 v dávkách 0, 1 a 5 mg/kg. SOD1 myši byly zkoumány na věk nástupu onemocnění, věk úmrtí a behaviorální expresi onemocnění (CS=klinické skóre). GM604 prodloužil životnost u myší ALS SOD1 o 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], opožděný medián klinického skóre o 53 %, opožděný nástup příznaků o 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] při dávce 5 mg/kg. Závěr je, že GM6 významně prokázal účinek závislý na dávce při oddálení věku nástupu onemocnění, věku smrti, zvýšení síly úchopu a výkonu rotace tyče a zlepšení klinického skóre léčených zvířat.
12. Vyšetřovatelé později ve studii modelu Wobbler Mouse zjistili, že optimální dávka pro model myší SOD1 by pravděpodobně měla být 20 mg/kg a pravděpodobně zaznamenají ještě významnější účinky, pokud se ve studii na myších SOD1 použije 20 mg/kg.
13. GM604 20 mg/kg dramaticky prodloužil dobu přežití o 500 % (6krát ze 7-14 týdnů na 55-65 týdnů) a kontrolní zvířata a zvířata léčená nízkými dávkami GM6 vykazovala kontinuální pokles síly úchopu. Wobler myši léčené GM6 v dávce 10-20 mg/kg vykazovaly zlepšení síly úchopu po 4 týdnech (3krát). Léčba GM604 10 a 20 mg/kg ukázala významný nárůst tělesné hmotnosti po 8 týdnech po léčbě. Léčba GM604 10 a 20 mg/kg zvýšila zachování motorických neuronů o 160 % (2,6krát).

Závěr je, že bylo zjištěno, že GM604 je účinný v in vivo myším modelu neurologického onemocnění. Účinnost GM604 byla závislá na dávce a ukazuje, že GM604 může být prospěšný při léčbě různých neurologických poruch.

Odůvodnění

1. Tato pilotní studie je navržena tak, aby otestovala princip, tj. určila, zda 2týdenní intravenózní bolusová léčba tímto činidlem může (1) změnit expresi proteinu ALS (cílové biomarkery a biomarkery účinnosti) po léčbě (2) mít předběžné účinky měření ALS klinická progrese onemocnění.
2. Předchozí lidské zkušenosti: Byla dokončena 1. fáze klinické studie. Primárním cílem studie fáze 1 je stanovit bezpečnost a snášenlivost a stanovit farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti GM602 v dávkách 0,5, 1,5 a 5,0 mg/kg podávaných jako jediná bolusová intravenózní dávka u lidských subjektů a po 3 po sobě jdoucích denních dávkách GM602 v nejvyšší bezpečné a tolerované dávce 5,0 mg/kg. Studie fáze 1 prokázala, že 3 po sobě jdoucí denní dávky 5,0 mg/kg GM602 jsou bezpečné a tolerované.
3. Současně další Investigational New Drug (IND) a probíhající klinické studie s GM6 jsou:

IND 77 789: „Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie eskalace dávky fáze 2 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti GM602 u pacientů s akutní ischemickou mrtvicí střední mozkové tepny v rámci 18hodinového léčebného okna. Zkratka/název je GMAIS. GM602 získalo označení Fast track pro ischemickou mrtvici v roce 2007. Studie cévní mozkové příhody nedokončila zařazení a neodslepila randomizaci léčby za účelem vytvoření zprávy o bezpečnosti související s lékem.

IND 109,441: „GM602 ve fázi IIA Pilotní dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u mírné až středně těžké Parkinsonovy choroby (PD). Zkratka/název je GAP-PD. Studie PD přijímá pacienty.

Možný GM604 Mechanisms of Action (MOA) v ALS

1. Stále více vědců publikuje články obhajující, že ALS je multifaktoriální onemocnění. Další vzácná onemocnění včetně onemocnění a poruch CNS/PNS jsou také multifaktoriální a multisystémová onemocnění, tj. mnoho interaktivních biologických systémů a genů je ohroženo a selhává jako domino.
2. Jedním z hlavních důvodů pro klinické studie CNS, které jednotně selhaly, je to, že klasické paradigma vývoje léčiva navrhování jediného cílového léku pro CNS/PNS a patogenezi vzácných onemocnění by jednoduše nebylo schopno zvládnout multifaktoriální povahu komplexních onemocnění.
3. Po počátečním spouštěči, který je pravděpodobně multifaktoriální a kumulativní, následuje terminální kaskáda, která také zahrnuje interaktivní multifaktoriální patogenní mechanismy, které se shodují s nástupem neurologických deficitů, genových mutací a/nebo expresí špatně složených proteinů. To je jednoduše důvod, proč jediný cílový lék není schopen tuto práci vykonávat. Většina neurologických onemocnění a poruch má společné základní patogenní mechanismy, které vedou k neurální smrti. Naší strategií vývoje léků je najít endogenní regulátor, který by interaktivně a dynamicky moduloval tyto běžné základní patogenní mechanismy.
4. Genervon změnil paradigma vývoje léku od zasažení jediného genu/cesty ke komplexnímu a dynamickému multifaktoriálnímu přístupu k léčbě složitých vzácných a neurodegenerativních onemocnění pomocí multifaktoriálního léku GM604. GM604 je jedním z hlavních regulátorů MNTF v embryonálním/fetálním stádiu, což je endogenní signální peptid pro vývoj a regulaci vývoje nervového systému. GM604 je multifaktoriální a opravuje neúmyslné chyby v embryonálním/fetálním vývoji a tato neuroprotektivní a korekční vlastnost může být aplikována na terapii neurodegenerativních onemocnění u dospělých.
5. Genervon studoval mechanismy působení GM6 technikou DNA microarray. GM604 řídí a moduluje mnoho známých a významných genů ALS s pozitivními účinky prostřednictvím mnoha cest interaktivně, systémově a dynamicky. Náš hlavní regulátorový peptidový lék moduluje nejen jeden, ale mnoho genů souvisejících s ALS. Není to koktejl léků, ale jeden hlavní regulátorový peptidový lék.
6. Mechanismy, které byly postulovány u ALS, jsou komplexní souhra mezi mnoha patogenními procesy včetně oxidačního stresu, agregace proteinů, mitochondriální dysfunkce, excitotoxicity a narušeného axonálního transportu. GM604 moduluje geny zapojené do těchto a dalších drah. Genervon také identifikoval některé geny, které mají být testovány jako cíle.
7. ALS je notoricky fatální a má mnoho alternativních forem s různou patogenezí. Proto všechny předchozí studie s jediným cílovým lékem musí omezit zařazení na velmi malý selektivní segment pacientů s ALS. S potenciálem, že GM604 funguje prostřednictvím více cest a moduluje více genů souvisejících s ALS, se Genervon domnívá, že GM604 může potenciálně léčit pacienty s ALS z různých segmentů namísto omezení na malý selektivní segment pacientů s ALS. Genervon navrhuje klinickou studii fáze 2 ALS, která je široce inkluzivní.

Použití biomarkerů pro ALS

Většina klinických studií v pozdní fázi u všech onemocnění neprokázala účinnost léku mezi případem a kontrolami. Začlenění biomarkerů do klinických studií může snížit tuto míru „opotřebování léků“. Biomarkery, které mají být začleněny do klinických studií, lze dále rozdělit na:

1. „Cílové“ biomarkery (lék zasáhne svůj cíl, a proto poskytuje prospěch),
2. Biomarkery „účinnosti“ (ukazatele pozitivního účinku (výsledku) léčiva prostřednictvím mechanismu účinku léčiva).
3. 'Účinnost/cílové biomarkery.

Genervon předpokládal, že modulující geny způsobující onemocnění mohou modulovat progresi onemocnění ALS.