GM604 Essai pilote randomisé en double aveugle contrôlé par placebo de phase 2A dans la maladie latérale amyotrophique (SLA) (GALS)

Arrière-plan

1. Au début des années 1990, Genervon a émis l'hypothèse que le système nerveux central / système nerveux périphérique (CNS / PNS) et les maladies et troubles rares des motoneurones impliquent l'interaction d'un processus multifactoriel hautement complexe de nombreux effecteurs non dominants dans un réseau dynamique interactif. Par conséquent, Genervon a décidé pour sa stratégie de développement de médicaments que le paradigme classique de développement de médicaments à cible unique ne conduirait probablement pas à une guérison.
2. Genervon a également émis l'hypothèse que le vieillissement est probablement le déclencheur multifactoriel initial qui conduit à l'accumulation de plusieurs produits génétiques défectueux ou dégradés au fil des ans. Cependant, la clé d'un remède pour de nombreux troubles neurologiques humains réside dans la cascade terminale commune ultérieure coïncidant avec l'apparition de déficits neurologiques. La cascade terminale implique les voies partagées des mécanismes pathogènes multifactoriels interactifs qui conduisent à la mort ultime des neurones. Par conséquent, la stratégie de Genervon n'est pas de trouver les déclencheurs ou les débris résiduels de la mort neuronale dans des zones discrètes du système nerveux central.
3. Genervon a reconnu la capacité humaine limitée à concevoir un médicament capable de moduler de manière dynamique et interactive plusieurs voies et gènes. Par conséquent, une stratégie possible de développement de médicaments consiste à trouver la ou les molécules régulatrices endogènes à un stade précoce qui contrôlent le développement, la surveillance et la correction du système nerveux humain.
4. Genervon a développé une nouvelle plate-forme technologique exclusive nommée Protein Bands Selection by Function pour trouver les régulateurs du signal fœtal. L'une des découvertes est un peptide de 33 acides aminés que nous avons nommé facteur motoneuronotrophique humain (MNTF), sa séquence génétique et sa localisation chromosomique.
5. Genervon a développé une autre nouvelle plate-forme nommée In Silico Analysis pour trouver des sites actifs dans des protéines plus grosses. Au sein du peptide MNTF, Genervon a identifié une famille de neuf régulateurs maîtres multifactoriels humains au stade embryonnaire qui régissent le développement, la protection et la correction du système nerveux. Ces maîtres régulateurs sont fortement exprimés au cours de la semaine 9 du développement embryonnaire/fœtal, une période d'incroyables complexités, mais également d'une cohérence vraiment remarquable.
6. Genervon a développé l'un des neuf régulateurs principaux nommé GM6 pour la modification des maladies du SNC/SNP et des maladies et troubles neurodégénératifs avec des voies partagées ou communes de mécanismes pathogènes multifactoriels interactifs. GM6 se lie à la sous-unité bêta du récepteur de l'insuline et aux récepteurs 1 et 2 du facteur de croissance de l'insuline (IGF1R/IGF2R) qui ont également la même sous-unité. Le GM6 pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et active de nombreux gènes appropriés par de multiples voies pour induire des effets anti-inflammatoires, anti-apoptotique, anti-oxydant et régénérateur en réponse aux signaux de détresse dynamiques du système nerveux.
7. GM6 est également connu sous le nom de GM604, GM602 et GM608. Le nom du médicament GM604 est attribué à l'indication SLA. Le GM602 est affecté à l'indication de course. Le GM608 est affecté à l'indication de la maladie de Parkinson.
8. Le médicament expérimental GM604 est un peptide régulateur/de signalisation avec une séquence identique à l'un des neuf sites actifs du facteur motoneuronotrophique humain (MNTF), également appelé GM6 dans les études. Le MNTF est une nouvelle neurotrophine humaine endogène au stade du développement pour le système nerveux avec un emplacement chromosomique humain spécifique.
9. Études précliniques d'efficacité : L'étude préclinique sur les animaux menée par les investigateurs a montré que le GM604 injecté par voie intraveineuse est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et de pénétrer dans le cerveau. Le GM604 a montré une neuroprotection dans une variété de modèles in vitro et animaux de nombreuses maladies du SNC, y compris la SLA, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, les lésions de la moelle épinière, la maladie de Parkinson (MP), la sclérose en plaques (MS), la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Huntington (HD) .
10. GM6 a fourni une neuroprotection pour les neurones in vitro contre les facteurs inflammatoires solubles dans le LCR humain de patients atteints de diverses maladies du SNC. Il a augmenté la survie des neurones de 175 % après exposition au LCR des patients SLA, de 191 % dans le LCR des patients AD, de 198 % dans le LCR des patients PD, de 205 % dans le LCR des patients AVC, de 246 % dans le LCR des patients SEP. et de 273 % dans le LCR des patients MH.
11. La recherche préclinique sur des modèles animaux indique que le GM604 est un agent neuroprotecteur dans des modèles animaux de la SLA, de la maladie des motoneurones, de la maladie de Parkinson et des accidents vasculaires cérébraux. Dans le modèle ALS, des souris SOD1 de Jackson Lab stock #G93A ont été traitées avec du GM604 à 0, 1 et 5 mg/kg. Les souris SOD1 ont été examinées pour l'âge d'apparition de la maladie, l'âge de la mort et l'expression comportementale de la maladie (CS = score clinique). GM604 a prolongé la durée de vie des souris SLA SOD1 de 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], score clinique médian retardé de 53 %, apparition retardée des symptômes de 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] à la dose de 5 mg/kg. La conclusion est que le GM6 a montré de manière significative un effet dose-dépendant en retardant l'âge d'apparition de la maladie, l'âge de la mort, en augmentant la force de préhension et les performances de la tige rotative, et en améliorant le score clinique des animaux traités.
12. Les chercheurs ont découvert plus tard dans l'étude du modèle de souris Wobbler que la dose optimale pour le modèle de souris SOD1 devrait probablement être de 20 mg/kg et verra probablement des effets encore plus significatifs si 20 mg/kg étaient utilisés dans l'étude sur les souris SOD1.
13. Le GM604 20mg/kg a considérablement augmenté la durée de vie de 500% (6 fois de 7-14 semaines à 55-65 semaines) et les animaux témoins et les animaux traités avec de faibles doses de GM6 ont montré une diminution continue de la force de préhension. Les souris Wobbler traitées avec GM6 à 10-20 mg/kg ont montré une amélioration de la force de préhension jusqu'à 4 semaines (3 fois). Le traitement au GM604 10 et 20 mg/kg a montré une augmentation significative du poids corporel jusqu'à 8 semaines après le traitement. Le traitement au GM604 10 et 20 mg/kg a augmenté la préservation des motoneurones de 160 % (2,6 fois).

La conclusion est que le GM604 s'est avéré efficace dans un modèle murin in vivo de maladie neurologique. L'efficacité du GM604 était dose-dépendante et indique que le GM604 peut être bénéfique dans le traitement de divers troubles neurologiques.

Justifications

1. Cet essai pilote est conçu pour tester la preuve de principe, c'est-à-dire déterminer si un traitement en bolus IV de 2 semaines avec cet agent peut (1) modifier l'expression de la protéine SLA (biomarqueurs cibles et biomarqueurs d'efficacité) après le traitement (2) avoir des mesures préliminaires des effets de la SLA évolution clinique de la maladie.
2. Expérience humaine antérieure : Une étude d'essai clinique de phase 1 a été achevée. L'objectif principal de l'essai de phase 1 est de déterminer l'innocuité et la tolérabilité et d'établir les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du GM602 à 0,5, 1,5 et 5,0 mg/kg administré en un seul bolus intraveineux chez des sujets humains et après 3 doses quotidiennes consécutives de GM602 à la dose maximale sûre et tolérée de 5,0 mg/kg. L'étude de phase 1 a établi que 3 doses quotidiennes consécutives de 5,0 mg/kg de GM602 sont sûres et tolérées.
3. Parallèlement, d'autres essais cliniques de nouveau médicament expérimental (IND) et en cours avec GM6 sont :

IND 77 789 : « Une étude de phase 2 en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo avec escalade de dose pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du GM602 chez les patients ayant subi un AVC ischémique aigu de l'artère cérébrale moyenne dans une fenêtre de traitement de 18 heures. L'acronyme/titre est GMAIS. Le GM602 a reçu la désignation accélérée pour l'AVC ischémique en 2007. L'essai sur les accidents vasculaires cérébraux n'a pas terminé le recrutement et n'a pas levé l'insu de la randomisation du traitement pour générer un rapport sur l'innocuité des médicaments.

IND 109,441 : « GM602 dans un essai pilote de phase IIA en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo dans la maladie de Parkinson (MP) légère à modérée. L'acronyme/titre est GAP-PD. L'essai PD recrute des patients.

Mécanismes d'action (MOA) possibles du GM604 dans la SLA

1. De plus en plus de scientifiques publient des articles affirmant que la SLA est une maladie multifactorielle. D'autres maladies rares, y compris les maladies et les troubles du SNC/SNP, sont également des maladies multifactorielles et multisystémiques, c'est-à-dire que plusieurs systèmes biologiques et gènes interactifs sont compromis et défaillants comme un domino.
2. L'une des principales raisons pour lesquelles les essais cliniques sur le SNC ont uniformément échoué est que le paradigme classique de développement de médicaments consistant à concevoir un médicament à cible unique pour le SNC/SNP et la pathogenèse des maladies rares ne serait tout simplement pas en mesure de gérer la nature multifactorielle des maladies complexes.
3. Un ou plusieurs déclencheurs initiaux susceptibles d'être multifactoriels et cumulatifs sont suivis d'une cascade terminale qui implique également des mécanismes pathogènes multifactoriels interactifs, coïncidant avec l'apparition de déficits neurologiques, de mutations génétiques et/ou d'expression de protéines mal repliées. C'est simplement pourquoi un médicament à cible unique n'est pas capable de faire le travail. La plupart des maladies et troubles neurologiques ont des mécanismes pathogènes sous-jacents communs qui conduisent à la mort neurale. Notre stratégie de développement de médicaments consiste à trouver un régulateur endogène pour moduler de manière interactive et dynamique ces mécanismes pathogènes sous-jacents communs.
4. Genervon a changé le paradigme du développement de médicaments en passant d'un seul gène/voie à une approche globale, dynamique et multifactorielle pour traiter des maladies rares et neurodégénératives complexes avec un médicament multifactoriel GM604. GM604 est l'un des régulateurs maîtres MNTF au stade embryonnaire/fœtal qui est un peptide de signalisation endogène pour le développement et la régulation du développement du système nerveux. Le GM604 est multifactoriel et corrige les erreurs involontaires dans le développement embryonnaire/fœtal et cette propriété de neuroprotection et de correction peut être appliquée à la thérapie des maladies neurodégénératives chez les adultes.
5. Genervon a étudié les mécanismes d'action du GM6 par la technique des puces à ADN. GM604 contrôle et module de nombreux gènes connus et significatifs de la SLA avec des effets positifs, à travers de multiples voies interactives, systémiques et dynamiques. Notre médicament peptidique régulateur principal module non seulement un mais plusieurs gènes liés à la SLA. Ce n'est pas un cocktail de médicaments, mais un médicament peptidique régulateur principal.
6. Les mécanismes qui ont été postulés dans la SLA sont une interaction complexe entre plusieurs processus pathogènes, notamment le stress oxydatif, l'agrégation des protéines, l'excitotoxicité du dysfonctionnement mitochondrial et le transport axonal altéré. GM604 module les gènes impliqués dans ces voies et d'autres. Genervon a également identifié certains gènes à tester comme cibles.
7. La SLA est notoirement mortelle et a de nombreuses formes alternatives avec une pathogenèse différente. Par conséquent, tous les essais précédents de médicaments à cible unique ont limité le recrutement à un très petit segment sélectif de patients atteints de SLA. Avec la possibilité que le GM604 fonctionne par plusieurs voies et module plusieurs gènes liés à la SLA, Genervon pense que le GM604 peut potentiellement traiter les patients SLA de divers segments au lieu de se limiter à un petit segment sélectif de patients SLA. Genervon propose un essai clinique de phase 2 sur la SLA qui est largement inclusif.

Utilisation de biomarqueurs pour la SLA

La plupart des essais cliniques de phase tardive sur toutes les maladies ne parviennent pas à démontrer l'efficacité des médicaments entre les cas et les témoins. L'incorporation de biomarqueurs dans les essais cliniques peut réduire ce taux « d'attrition des médicaments ». Les biomarqueurs à intégrer dans les essais cliniques peuvent être subdivisés en :

1. Biomarqueurs « cibles » (le médicament atteint sa cible et, par conséquent, procure un bénéfice),
2. Biomarqueurs « d'efficacité » (indicateurs de l'effet positif du médicament (résultat) via le mécanisme d'action du médicament).
3. 'Efficacité/Biomarqueurs cibles.

Genervon a émis l'hypothèse que la modulation des gènes responsables de la maladie pourrait moduler la progression de la SLA.