GM604 Fas 2A Randomiserad dubbelblind placebokontrollerad pilotförsök vid amyotrofisk lateral sjukdom (ALS) (GALS)

Bakgrund

1. I början av 1990-talet antog Genervon att det centrala nervsystemet/perifera nervsystemet (CNS/PNS) och sällsynta motoneuronsjukdomar och störningar involverar samspelet mellan en mycket komplex, multifaktoriell process av många icke-dominanta effektorer i ett interaktivt dynamiskt nätverk. Därför beslutade Genervon för sin läkemedelsutvecklingsstrategi att det klassiska läkemedelsutvecklingsparadigmet med ett enda mål troligen inte leder till ett botemedel.
2. Genervon antog också att åldrande sannolikt är de första multifaktoriella triggers som leder till att flera defekta eller nedbrutna genprodukter ackumuleras med fortskridande år. Nyckeln till ett botemedel för många mänskliga neurologiska störningar ligger emellertid i den efterföljande vanliga terminala kaskaden som sammanfaller med uppkomsten av neurologiska underskott. Den terminala kaskaden involverar de delade vägarna för interaktiva multifaktoriella patogena mekanismer som leder till neuronernas slutliga död. Därför är Genervons strategi inte att hitta utlösande faktorer eller rester av neurondöd i diskreta områden av det centrala nervsystemet.
3. Genervon insåg den begränsade mänskliga förmågan att designa ett läkemedel som dynamiskt och interaktivt kan modulera flera vägar och gener. Därför är en möjlig läkemedelsutvecklingsstrategi att hitta den eller de endogena regulatoriska molekylerna i ett tidigt stadium som styr utvecklingen, övervakningen och korrigeringen av det mänskliga nervsystemet.
4. Genervon utvecklade en ny proprietär teknologiplattform som heter Protein Bands Selection by Function för att hitta fostrets signalregulatorer. En av upptäckterna är en peptid med 33 aminosyror som vi kallade human Motoneuronotrophic Factor (MNTF), dess gensekvens och dess kromosomplacering.
5. Genervon utvecklade en annan ny plattform vid namn In Silico Analysis för att hitta aktiva platser inom större proteiner. Inom MNTF-peptiden identifierade Genervon en familj av nio mänskliga multifaktoriella masterregulatorer i embryonalstadiet som styr nervsystemets utveckling, skydd och korrigering. Dessa mästerregulatorer kommer starkt till uttryck under vecka 9 av embryonal/fosterutveckling, en tid av otroliga krångligheter, men verkligen anmärkningsvärd konsistens också.
6. Genervon har utvecklat en av de nio huvudregulatorerna som heter GM6 för sjukdomsmodifiering av CNS/PNS och neurodegenerativa sjukdomar och störningar med delade eller gemensamma vägar för interaktiva multifaktoriella patogena mekanismer. GM6 binder till Insulin Receptor beta sub-enhet och Insulin Growth Factor Receptor 1 och Receptor 2 (IGF1R/IGF2R) som också har samma sub-enhet. GM6 penetrerar Blood Brain Barrier (BBB) ​​och aktiverar många lämpliga gener genom flera olika vägar för att inducera antiinflammatoriska, anti-apoptotiska, antioxidativa och regenerativa effekter som svar på de dynamiska nödsignalerna från nervsystemet.
7. GM6 är också känd som GM604, GM602 och GM608. Läkemedelsnamn GM604 tilldelas ALS-indikation. GM602 är tilldelad slagindikation. GM608 är tilldelad Parkinsons sjukdom.
8. Undersökningsläkemedlet GM604 är en reglerande/signalerande peptid med en sekvens som är identisk med en av de nio aktiva ställena av human motoneuronotrofisk faktor (MNTF), även kallad GM6 i studier. MNTF är ett nytt humant endogent neurotrofin i utvecklingsstadiet för nervsystemet med en specifik mänsklig kromosomplacering.
9. Prekliniska effektstudier: Utredarnas prekliniska djurstudie har visat att intravenöst injicerat GM604 kan penetrera blod-hjärnbarriären och komma in i hjärnan. GM604 har visat neuroskydd i en mängd olika in vitro- och djurmodeller av många CNS-sjukdomar inklusive ALS, ischemisk stroke, ryggmärgsskador, Parkinsons sjukdom (PD), multipel skleros (MS), Alzheimers sjukdom (AD) och Huntingtons sjukdom (HD) .
10. GM6 gav neuroskydd för neuroner in vitro mot lösliga inflammatoriska faktorer i human CSF från patienter med olika CNS-sjukdomar. Det ökade neuronernas överlevnad med 175 % efter exponering för ALS-patienters CSF, med 191 % i AD-patienters CSF, med 198 % i PD-patienters CSF, med 205 % i strokepatienters CSF, med 246 % i MS-patienters CSF och med 273 % i HD-patienters CSF.
11. Preklinisk forskning i djurmodeller indikerar att GM604 är ett neuroprotektivt medel i djurmodeller av ALS, motoneuronsjukdom, Parkinsons sjukdom och stroke. I ALS-modellen behandlades SOD1-möss från Jackson Lab-stam #G93A med GM604 vid 0, 1 och 5 mg/kg. SOD1 möss undersöktes med avseende på ålder för sjukdomsdebut, ålder för död och beteendemässigt uttryck av sjukdomen (CS=Clinical score). GM604 förlängde livslängden hos ALS-möss SOD1 med 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], fördröjd median klinisk poäng med 53 %, försenade symtomdebut med 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] vid 5 mg/kg dos. Slutsatsen är att GM6 signifikant visade en dosberoende effekt för att fördröja sjukdomsdebut, ålder för dödsfall, öka greppstyrkan och rota-stavens prestanda och förbättra den kliniska poängen för de behandlade djuren.
12. Utredarna upptäckte senare i studien av Wobbler Mouse-modellen att den optimala dosen för SOD1-mössmodellen förmodligen borde vara 20 mg/kg och kommer förmodligen att se ännu mer signifikanta effekter om 20 mg/kg användes i SOD1-mössstudien.
13. GM604 20 mg/kg ökade dramatiskt överlevnadslivslängden med 500 % (6 gånger från 7-14 veckor till 55-65 veckor) och kontrolldjuren och djuren som behandlats med låga doser av GM6 visade en kontinuerlig minskning av greppstyrkan. Wobblermöss behandlade med GM6 vid 10-20 mg/kg visade en förbättring i greppstyrka upp till 4 veckor (3 gånger). Behandling med GM604 10 och 20 mg/kg visade en signifikant ökning i kroppsvikt till 8 veckor efter behandling. GM604 10 och 20 mg/kg behandling ökade bevarandet av motorneuroner med 160 % (2,6 gånger).

Slutsatsen är att GM604 visade sig vara effektivt i en in vivo musmodell av neurologisk sjukdom. Effektiviteten av GM604 var dosberoende och indikerar att GM604 kan vara fördelaktigt vid behandling av olika neurologiska störningar.

Skäl

1. Denna pilotstudie är utformad för att testa principbevis, dvs. avgöra om en 2-veckors IV-bolusbehandling med detta medel kan (1) ändra ALS-proteinexpression (målbiomarkörer och effektbiomarkörer) efter behandling (2) har preliminära effektmått på ALS sjukdomens kliniska progression.
2. Tidigare mänsklig erfarenhet: En klinisk fas 1-studie har slutförts. Fas 1-studiens primära mål är att fastställa säkerheten och tolerabiliteten och fastställa de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos GM602 vid 0,5, 1,5 och 5,0 mg/kg administrerat som en intravenös enkel bolusdos till människor och efter 3 på varandra följande dagliga doser av GM602 vid den högsta säkra och tolererade dosen på 5,0 mg/kg. Fas 1-studien fastställde att 3 på varandra följande dagliga doser på 5,0 mg/kg GM602 är säkra och tolereras.
3. Samtidigt är andra undersökande nya läkemedel (IND) och pågående kliniska prövningar med GM6:

IND 77 789: "En fas 2 dubbelblindad, randomiserad, placebokontrollerad dosökningsstudie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av GM602 hos patienter med akut ischemisk stroke i mitthjärnartären inom ett 18-timmars behandlingsfönster. Akronym/titel är GMAIS. GM602 fick snabbspårsbeteckning för ischemisk stroke 2007. Strokestudien har inte avslutat inskrivningen och har inte avblindat behandlingsrandomiseringen för att generera läkemedelsrelaterad säkerhetsrapport.

IND 109 441: "GM602 i en fas IIA-pilot dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie i mild till måttlig Parkinsons sjukdom (PD). Akronym/titel är GAP-PD. PD-försöket rekryterar patienter.

Möjliga GM604 verkningsmekanismer (MOA) i ALS

1. Fler och fler forskare publicerar artiklar som förespråkar att ALS är en multifaktoriell sjukdom. Andra sällsynta sjukdomar inklusive CNS/PNS-sjukdomar och störningar är också multifaktoriella och multisystemsjukdomar, det vill säga flera interaktiva biologiska system och gener är äventyrade och misslyckas som domino.
2. En av huvudorsakerna till att kliniska prövningar i CNS har misslyckats är att det klassiska läkemedelsutvecklingsparadigmet att designa ett enda målläkemedel för CNS/PNS och sällsynta sjukdomars patogenes helt enkelt inte skulle kunna hantera de komplexa sjukdomarnas multifaktoriella natur.
3. En eller flera initiala utlösare som sannolikt är multifaktoriella och kumulativa följs av en terminal kaskad som också involverar interaktiva multifaktoriella patogena mekanismer, som sammanfaller med uppkomsten av neurologiska brister, genmutationer och/eller uttryck av felveckade proteiner. Det är helt enkelt därför ett enda målläkemedel inte kan göra jobbet. De flesta neurologiska sjukdomar och störningar har gemensamma bakomliggande patogena mekanismer som leder till neural död. Vår strategi för läkemedelsutveckling är att hitta en endogen regulator för att interaktivt och dynamiskt modulera dessa vanliga underliggande patogena mekanismer.
4. Genervon ändrade läkemedelsutvecklingsparadigmet från att träffa en enda gen/väg till ett omfattande och dynamiskt, multifaktoriellt tillvägagångssätt för att behandla komplexa sällsynta och neurodegenerativa sjukdomar med ett multifaktoriellt läkemedel GM604. GM604 är en av de embryonala/fosterstadiets MNTF-mästarregulatorer som är en endogen signalpeptid för utveckling och reglering av nervsystemets utveckling. GM604 är multifaktoriellt och korrigerar oavsiktliga fel i embryonal/fosterutveckling och denna neuroskyddande och korrigerande egenskap kan tillämpas på neurodegenerativ sjukdomsterapi hos vuxna.
5. Genervon studerade verkningsmekanismerna för GM6 genom DNA-mikroarrayteknik. GM604 kontrollerar och modulerar många kända och signifikanta ALS-gener med positiva effekter, genom flera vägar interaktivt, systemiskt och dynamiskt. Vårt masterregulator-peptidläkemedel modulerar inte bara en utan många ALS-relaterade gener. Det är inte en cocktail av droger, utan ett huvudregulator-peptidläkemedel.
6. Mekanismer som har postulerats i ALS är ett komplext samspel mellan flera patogena processer inklusive oxidativ stress, proteinaggregation, mitokondriell dysfunktion excitotoxicitet och försämrad axonal transport. GM604 modulerar gener involverade i dessa vägar och andra. Genervon har också identifierat några gener som ska testas som mål.
7. ALS är notoriskt dödlig och har många alternativa former med olika patogenes. Därför måste alla tidigare läkemedelsförsök med ett enda mål begränsa registreringen till mycket små selektiva segment av ALS-patienter. Med potentialen att GM604 fungerar genom flera vägar och modulerar flera ALS-relaterade gener, tror Genervon att GM604 potentiellt kan behandla ALS-patienter från en mängd olika segment istället för att begränsa till små selektiva segment av ALS-patienter. Genervon föreslår en ALS fas 2 klinisk prövning som är i stort sett inkluderande.

Användning av biomarkörer för ALS

De flesta kliniska prövningar i sen fas över alla sjukdomar lyckas inte påvisa läkemedelseffektivitet mellan fall och kontroller. Införlivandet av biomarkörer i kliniska prövningar kan minska denna "läkemedelsavgångshastighet". De biomarkörer som ska införlivas i kliniska prövningar kan delas in i:

1. "Target" biomarkörer (läkemedlet når sitt mål och ger därför fördelar),
2. "Efficacy" biomarkörer (indikatorer på positiv läkemedelseffekt (resultat) via mekanismen för läkemedelsverkan).
3. 'Effektivitet/Målbiomarkörer.

Genervon antog att modulering av sjukdomsframkallande gener kan modulera ALS-sjukdomsprogression.