GM604 fase 2A randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret pilotforsøg i amyotrofisk lateral sygdom (ALS) (GALS)

Baggrund

1. I begyndelsen af ​​1990'erne formodede Genervon, at det centrale nervesystem/perifere nervesystem (CNS/PNS) og sjældne motoneuronsygdomme og lidelser involverer samspillet mellem en meget kompleks, multifaktoriel proces af mange ikke-dominante effektorer i et interaktivt dynamisk netværk. Derfor besluttede Genervon for sin lægemiddeludviklingsstrategi, at det klassiske single target lægemiddeludviklingsparadigme sandsynligvis ikke vil føre til en kur.
2. Genervon antog også, at aldring sandsynligvis er de indledende multifaktorielle triggere, der fører til flere defekte eller nedbrudte genprodukter, der akkumuleres med årene. Nøglen til en kur mod mange neurologiske lidelser hos mennesker er imidlertid i den efterfølgende almindelige terminale kaskade, der falder sammen med begyndelsen af ​​neurologiske underskud. Den terminale kaskade involverer de delte veje af interaktive multifaktorielle patogene mekanismer, der fører til den ultimative død af neuroner. Derfor er Genervons strategi ikke at finde udløserne eller resterne af neurondød i diskrete områder af centralnervesystemet.
3. Genervon anerkendte den begrænsede menneskelige kapacitet til at designe et lægemiddel, der dynamisk og interaktivt kan modulere flere veje og gener. Derfor er en mulig lægemiddeludviklingsstrategi at finde det eller de endogene regulatoriske molekyler i tidlige stadier, der styrer udviklingen, overvågningen og korrektionen af ​​det menneskelige nervesystem.
4. Genervon udviklede en ny proprietær teknologiplatform ved navn Protein Bands Selection by Function for at finde de føtale signalregulatorer. En af opdagelserne er et peptid på 33 aminosyrer, som vi kaldte human Motoneuronotrophic Factor (MNTF), dets gensekvens og dets kromosomplacering.
5. Genervon udviklede en anden ny platform ved navn In Silico Analysis for at finde aktive steder inden for større proteiner. Inden for MNTF-peptidet identificerede Genervon en familie på ni embryonale menneskelige multifaktorielle masterregulatorer, som styrer udvikling, beskyttelse og korrektion af nervesystemet. Disse masterregulatorer kommer stærkt til udtryk i uge 9 af embryonal/føtal udvikling, en tid med utrolige forviklinger, men også virkelig bemærkelsesværdig konsistens.
6. Genervon har udviklet en af ​​de ni masterregulatorer ved navn GM6 til sygdomsmodifikation af CNS/PNS og neurodegenerative sygdomme og lidelser med fælles eller fælles veje for interaktive multifaktorielle patogene mekanismer. GM6 binder til insulinreceptor beta-underenhed og insulinvækstfaktorreceptor 1 og receptor 2 (IGF1R/IGF2R), som også har den identiske underenhed. GM6 trænger ind i Blood Brain Barrier (BBB) ​​og aktiverer mange passende gener gennem flere veje for at inducere anti-inflammatoriske, anti-apoptotiske, antioxidative og regenerative effekter som reaktion på de dynamiske nødsignaler fra nervesystemet.
7. GM6 er også kendt som GM604, GM602 og GM608. Lægemiddelnavn GM604 er tildelt ALS indikation. GM602 er tildelt slagtilfældeindikation. GM608 er tildelt Parkinsons sygdom indikation.
8. Undersøgelseslægemidlet GM604 er et regulatorisk/signalerende peptid med en sekvens, der er identisk med et af de ni aktive steder af human motoneuronotrofisk faktor (MNTF), også omtalt som GM6 i undersøgelser. MNTF er et nyt humant endogent neurotrofin i udviklingsstadiet til nervesystemet med en specifik human kromosomplacering.
9. Prækliniske effektivitetsundersøgelser: Efterforskernes prækliniske dyrestudie har vist, at intravenøst ​​injiceret GM604 er i stand til at trænge ind i blod-hjerne-barrieren og komme ind i hjernen. GM604 har vist neurobeskyttelse i en række in vitro- og dyremodeller af adskillige CNS-sygdomme, herunder ALS, iskæmisk slagtilfælde, rygmarvsskader, Parkinsons sygdom (PD), multipel sklerose (MS), Alzheimers sygdom (AD) og Huntingtons sygdom (HD) .
10. GM6 leverede neurobeskyttelse til neuroner in vitro mod opløselige inflammatoriske faktorer i human CSF fra patienter med forskellige CNS-sygdomme. Det øgede neuronernes overlevelse med 175 % efter eksponering for ALS-patienters CSF, med 191 % i AD-patienters CSF, med 198 % i PD-patienters CSF, med 205 % i slagtilfælde-patienters CSF, med 246 % i MS-patienters CSF og med 273 % i HD-patienters CSF.
11. Præklinisk forskning i dyremodeller indikerer, at GM604 er et neurobeskyttende middel i dyremodeller af ALS, motoneuronsygdom, Parkinsons sygdom og slagtilfælde. I ALS-modellen blev SOD1-mus fra Jackson Lab-stam #G93A behandlet med GM604 ved 0, 1 og 5 mg/kg. SOD1-mus blev undersøgt for alder for sygdomsdebut, alder for død og adfærdsmæssig ekspression af sygdommen (CS=Clinical score). GM604 forlængede levetiden hos ALS-mus SOD1 med 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], forsinket median klinisk score med 53 %, forsinket symptomdebut med 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] ved 5 mg/kg dosis. Konklusionen er, at GM6 signifikant viste en dosisafhængig effekt med hensyn til at forsinke alderen for debut af sygdommen, alder for død, øge grebsstyrken og rota-stang ydeevne og forbedre den kliniske score for de behandlede dyr.
12. Efterforskerne fandt ud af senere i studiet af Wobbler Mouse-modellen, at den optimale dosis for SOD1-musemodellen sandsynligvis burde være 20 mg/kg og vil sandsynligvis se endnu mere signifikante effekter, hvis 20 mg/kg blev brugt i SOD1-museundersøgelsen.
13. GM604 20 mg/kg øgede overlevelseslevetiden dramatisk med 500 % (6 gange fra 7-14 uger til 55-65 uger), og kontroldyrene og dyrene behandlet med lave doser af GM6 viste et kontinuerligt fald i grebsstyrke. Woblermus behandlet med GM6 ved 10-20 mg/kg viste en forbedring i grebsstyrke ud til 4 uger (3 gange). GM604 10 og 20 mg/kg behandling viste en signifikant stigning i kropsvægt ud til 8 uger efter behandling. GM604 10 og 20 mg/kg behandling øgede bevaring af motoriske neuroner med 160 % (2,6 gange).

Konklusionen er, at GM604 viste sig at være effektiv i en in vivo musemodel for neurologisk sygdom. Effektiviteten af ​​GM604 var dosisafhængig og indikerer, at GM604 kan være gavnlig til behandling af forskellige neurologiske lidelser.

Rationaler

1. Dette pilotforsøg er designet til at teste proof of princippet, dvs. afgøre, om en 2-ugers IV bolusbehandling med dette middel kan (1) ændre ALS-proteinekspression (målbiomarkører og effektbiomarkører) efter behandling (2) har foreløbige effektmål af ALS sygdoms kliniske progression.
2. Tidligere erfaring med mennesker: Et klinisk fase 1-studie er blevet afsluttet. Fase 1-forsøgets primære mål er at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten og at etablere de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber af GM602 ved 0,5, 1,5 og 5,0 mg/kg administreret som en enkelt bolus intravenøs dosis til mennesker og efter 3 på hinanden følgende daglige doser af GM602 ved den højeste sikre og tolererede dosis på 5,0 mg/kg. Fase 1-studiet fastslog, at 3 på hinanden følgende daglige doser på 5,0 mg/kg GM602 er sikre og tolererede.
3. Samtidig er andre nye undersøgelsesmedicin (IND) og igangværende kliniske forsøg med GM6:

IND 77.789: "Et fase 2 dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret dosisoptrapningsstudie for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​GM602 hos patienter med akut iskæmisk hjerneblødning inden for et 18 timers behandlingsvindue. Akronym/titel er GMAIS. GM602 modtog fast track-betegnelse for iskæmisk slagtilfælde i 2007. Forsøget med slagtilfælde har ikke afsluttet tilmeldingen og har ikke deblindret behandlingsrandomiseringen for at generere lægemiddelrelateret sikkerhedsrapport.

IND 109.441: "GM602 i en fase IIA-pilot dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg i mild til moderat Parkinsons sygdom (PD). Akronym/titel er GAP-PD. PD-forsøget rekrutterer patienter.

Mulige GM604-virkningsmekanismer (MOA) i ALS

1. Flere og flere forskere udgiver artikler, der slår til lyd for, at ALS er en multifaktoriel sygdom. Andre sjældne sygdomme, herunder CNS/PNS-sygdomme og -lidelser, er også multifaktorielle og multisystemsygdomme, dvs. flere interaktive biologiske systemer og gener er kompromitteret og svigter ligesom domino.
2. En af hovedårsagerne til CNS kliniske forsøg, der ensartet har mislykkedes, er, at det klassiske lægemiddeludviklingsparadigme med at designe enkelt-target lægemiddel til CNS/PNS og sjældne sygdommes patogenese simpelthen ikke ville være i stand til at håndtere den multifaktorielle karakter af de komplekse sygdomme.
3. En eller flere indledende triggere, som sandsynligvis er multifaktorielle og kumulative, efterfølges af en terminal kaskade, som også involverer interaktive multifaktorielle patogene mekanismer, der falder sammen med begyndelsen af ​​neurologiske mangler, genmutation og/eller ekspression af fejlfoldede proteiner. Det er simpelthen grunden til, at et enkelt mållægemiddel ikke er i stand til at udføre jobbet. De fleste neurologiske sygdomme og lidelser har fælles underliggende patogene mekanismer, der fører til neural død. Vores lægemiddeludviklingsstrategi er at finde en endogen regulator til interaktivt og dynamisk at modulere disse almindelige underliggende patogene mekanismer.
4. Genervon ændrede lægemiddeludviklingsparadigmet fra at ramme et enkelt gen/vej til en omfattende og dynamisk, multifaktoriel tilgang til behandling af komplekse sjældne og neurodegenerative sygdomme med et multifaktorielt lægemiddel GM604. GM604 er en af ​​de embryonale/føtale MNTF-masterregulatorer, der er et endogent signalpeptid til udvikling og regulering af nervesystemets udvikling. GM604 er multifaktoriel og korrigerer utilsigtede fejl i embryonal/føtal udvikling, og denne neurobeskyttelses- og korrektionsegenskab kan anvendes til neurodegenerativ sygdomsterapi hos voksne.
5. Genervon undersøgte virkningsmekanismerne for GM6 ved hjælp af DNA-mikroarray-teknik. GM604 kontrollerer og modulerer mange kendte og signifikante ALS-gener med positive effekter gennem flere veje interaktivt, systemisk og dynamisk. Vores master-regulator-peptidlægemiddel modulerer ikke kun ét, men mange ALS-relaterede gener. Det er ikke en cocktail af lægemidler, men et master regulator peptid lægemiddel.
6. Mekanismer, der er blevet postuleret i ALS, er et komplekst samspil mellem flere patogene processer, herunder oxidativt stress, proteinaggregering, mitokondriel dysfunktion excitotoksicitet og nedsat aksonal transport. GM604 modulerer gener involveret i disse veje og andre. Genervon har også identificeret nogle gener, der skal testes som mål.
7. ALS er notorisk dødelig og har mange alternative former med forskellig patogenese. Derfor skal alle de tidligere enkeltmållægemiddelforsøg begrænse tilmeldingen til et meget lille selektive segment af ALS-patienter. Med det potentiale, at GM604 fungerer gennem flere veje og modulerer flere ALS-relaterede gener, mener Genervon, at GM604 potentielt kan behandle ALS-patienter fra en række forskellige segmenter i stedet for at begrænse til små selektive segmenter af ALS-patienter. Genervon foreslår et ALS fase 2 klinisk forsøg, der er bredt inkluderende.

Brug af biomarkører til ALS

De fleste senfase kliniske forsøg på tværs af alle sygdomme viser ikke lægemiddeleffektivitet mellem tilfælde og kontroller. Inkorporering af biomarkører i kliniske forsøg kan reducere denne "lægemiddelnedslidning". De biomarkører, der skal inkorporeres i kliniske forsøg, kan opdeles i:

1. 'Target' biomarkører (lægemidlet rammer sit mål og giver derfor fordele),
2. 'Effektivitet'-biomarkører (indikatorer for positiv lægemiddeleffekt (resultat) via lægemiddelvirkningsmekanismen).
3. 'Effektivitet/Target biomarkører.

Genervon antog, at modulerende sygdomsfremkaldende gener kan modulere ALS sygdomsprogression.