GM604 Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie der Phase 2A bei Amyotrophic Lateral Disease (ALS) (GALS)

Hintergrund

1. In den frühen 1990er Jahren stellte Genervon die Hypothese auf, dass das zentrale Nervensystem / periphere Nervensystem (ZNS/PNS) und seltene Erkrankungen und Störungen von Motoneuronen das Zusammenspiel eines hochkomplexen, multifaktoriellen Prozesses vieler nicht dominanter Effektoren in einem interaktiven dynamischen Netzwerk beinhalten. Daher entschied sich Genervon für seine Arzneimittelentwicklungsstrategie, dass das klassische Paradigma der Einzelziel-Arzneimittelentwicklung wahrscheinlich nicht zu einer Heilung führt.
2. Genervon stellte auch die Hypothese auf, dass das Altern wahrscheinlich die anfänglichen multifaktoriellen Auslöser sind, die dazu führen, dass sich mit zunehmendem Alter mehrere defekte oder degradierte Genprodukte ansammeln. Der Schlüssel zu einer Heilung vieler menschlicher neurologischer Störungen liegt jedoch in der anschließenden gemeinsamen terminalen Kaskade, die mit dem Einsetzen neurologischer Defizite zusammenfällt. Die terminale Kaskade umfasst die gemeinsamen Wege interaktiver multifaktorieller pathogener Mechanismen, die zum endgültigen Untergang von Neuronen führen. Daher besteht Genervons Strategie nicht darin, die Auslöser oder Rückstände des Neuronentods in diskreten Bereichen des Zentralnervensystems zu finden.
3. Genervon erkannte die begrenzte menschliche Fähigkeit, ein Medikament zu entwickeln, das mehrere Signalwege und Gene dynamisch und interaktiv modulieren kann. Daher besteht eine mögliche Arzneimittelentwicklungsstrategie darin, das (die) endogene(n) regulatorische(n) Molekül(e) im Frühstadium zu finden, das die Entwicklung, Überwachung und Korrektur des menschlichen Nervensystems steuert.
4. Genervon entwickelte eine neuartige proprietäre Technologieplattform namens Protein Bands Selection by Function, um die fötalen Signalregulatoren zu finden. Eine der Entdeckungen ist ein 33 Aminosäuren langes Peptid, das wir Human Motoneuronotrophic Factor (MNTF) genannt haben, seine Gensequenz und seine Position auf den Chromosomen.
5. Genervon hat eine weitere neuartige Plattform namens In Silico Analysis entwickelt, um aktive Stellen in größeren Proteinen zu finden. Innerhalb des MNTF-Peptids identifizierte Genervon eine Familie von neun menschlichen multifaktoriellen Hauptregulatoren im Embryonalstadium, die die Entwicklung, den Schutz und die Korrektur des Nervensystems steuern. Diese Hauptregulatoren werden in Woche 9 der embryonalen/fötalen Entwicklung stark exprimiert, einer Zeit unglaublicher Feinheiten, aber auch wirklich bemerkenswerter Beständigkeit.
6. Genervon hat einen der neun Hauptregulatoren namens GM6 für die Krankheitsmodifikation von ZNS/PNS und neurodegenerativen Erkrankungen und Störungen mit gemeinsamen oder gemeinsamen Wegen interaktiver multifaktorieller pathogener Mechanismen entwickelt. GM6 bindet an die Beta-Untereinheit des Insulinrezeptors und den Insulin-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 und Rezeptor 2 (IGF1R/IGF2R), die ebenfalls die identische Untereinheit haben. GM6 durchdringt die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und aktiviert viele geeignete Gene über mehrere Wege, um als Reaktion auf die dynamischen Notsignale des Nervensystems entzündungshemmende, antiapoptotische, antioxidative und regenerative Wirkungen auszulösen.
7. GM6 ist auch als GM604, GM602 und GM608 bekannt. Der Arzneimittelname GM604 ist der Indikation ALS zugeordnet. GM602 ist der Hubanzeige zugeordnet. GM608 ist der Indikation Parkinson-Krankheit zugeordnet.
8. Das Prüfpräparat GM604 ist ein Regulations-/Signalpeptid mit einer Sequenz, die mit einer der neun aktiven Stellen des humanen motoneuronotrophen Faktors (MNTF), in Studien auch als GM6 bezeichnet, identisch ist. MNTF ist ein neuartiges menschliches endogenes Neurotrophin im Entwicklungsstadium für das Nervensystem mit einer spezifischen menschlichen Chromosomenposition.
9. Präklinische Wirksamkeitsstudien: Die präklinische Tierstudie der Forscher hat gezeigt, dass intravenös injiziertes GM604 in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und in das Gehirn einzudringen. GM604 hat Neuroprotektion in einer Vielzahl von In-vitro- und Tiermodellen zahlreicher ZNS-Erkrankungen gezeigt, darunter ALS, ischämischer Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen, Parkinson-Krankheit (PD), Multiple Sklerose (MS), Alzheimer-Krankheit (AD) und Huntington-Krankheit (HD). .
10. GM6 stellte Neuroprotektion für Neuronen in vitro gegen lösliche Entzündungsfaktoren in menschlichem Liquor von Patienten mit verschiedenen ZNS-Erkrankungen bereit. Es erhöhte das Überleben der Neuronen um 175 % nach Exposition gegenüber dem Liquor von ALS-Patienten, um 191 % im Liquor von AD-Patienten, um 198 % im Liquor von PD-Patienten, um 205 % im Liquor von Schlaganfallpatienten, um 246 % im Liquor von MS-Patienten und um 273 % im Liquor von Huntington-Patienten.
11. Vorklinische Forschung in Tiermodellen weist darauf hin, dass GM604 ein neuroprotektiver Wirkstoff in Tiermodellen von ALS, Motoneuronenkrankheit, Parkinson-Krankheit und Schlaganfall ist. Im ALS-Modell wurden SOD1-Mäuse von Jackson Lab Stock #G93A mit GM604 bei 0, 1 und 5 mg/kg behandelt. SOD1-Mäuse wurden auf Alter bei Krankheitsbeginn, Todesalter und Verhaltensausdruck der Krankheit (CS = Clinical score) untersucht. GM604 verlängerte die Lebensdauer in ALS-Mäusen SOD1 um 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], verzögerter medianer klinischer Score um 53 %, verzögerter Beginn der Symptome um 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] bei einer Dosis von 5 mg/kg. Die Schlussfolgerung ist, dass GM6 signifikant eine dosisabhängige Wirkung bei der Verzögerung des Alters des Krankheitsausbruchs, des Todesalters, der Erhöhung der Greifkraft und der Rota-Rod-Leistung und der Verbesserung der klinischen Bewertung der behandelten Tiere zeigte.
12. Die Forscher fanden später in der Studie des Wobbler-Mausmodells heraus, dass die optimale Dosis für das SOD1-Mausmodell wahrscheinlich 20 mg/kg betragen sollte und wahrscheinlich noch signifikantere Wirkungen sehen würden, wenn 20 mg/kg in der SOD1-Mausstudie verwendet würden.
13. 20 mg/kg GM604 verlängerte die Überlebensdauer dramatisch um 500 % (6-fach von 7–14 Wochen auf 55–65 Wochen), und die Kontrolltiere und die mit niedrigen Dosen von GM6 behandelten Tiere zeigten eine kontinuierliche Abnahme der Greifkraft. Wobbler-Mäuse, die mit GM6 bei 10-20 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine Verbesserung der Greifkraft über 4 Wochen (3-fach). Die Behandlung mit GM604 10 und 20 mg/kg zeigte einen signifikanten Anstieg des Körpergewichts bis zu 8 Wochen nach der Behandlung. Die Behandlung mit GM604 10 und 20 mg/kg erhöhte die Erhaltung der Motoneuronen um 160 % (2,6-fach).

Die Schlussfolgerung ist, dass sich GM604 in einem In-vivo-Mausmodell für neurologische Erkrankungen als wirksam erwiesen hat. Die Wirksamkeit von GM604 war dosisabhängig und weist darauf hin, dass GM604 bei der Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen von Vorteil sein kann.

Begründungen

1. Diese Pilotstudie soll den Grundsatznachweis erbringen, d. h. bestimmen, ob eine 2-wöchige IV-Bolusbehandlung mit diesem Wirkstoff (1) die ALS-Proteinexpression (Ziel-Biomarker und Wirksamkeits-Biomarker) nach der Behandlung verändern kann (2) vorläufige Wirkungsmessungen von ALS hat klinischen Verlauf der Krankheit.
2. Frühere Erfahrungen am Menschen: Eine klinische Phase-1-Studie wurde abgeschlossen. Das primäre Ziel der Phase-1-Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit zu bestimmen und die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von GM602 bei 0,5, 1,5 und 5,0 mg/kg zu ermitteln, die als intravenöse Bolus-Einzeldosis an menschliche Probanden und nach 3 aufeinanderfolgenden Tagesdosen verabreicht werden GM602 in der höchsten sicheren und tolerierten Dosis von 5,0 mg/kg. Die Phase-1-Studie ergab, dass 3 aufeinanderfolgende Tagesdosen von 5,0 mg/kg GM602 sicher und verträglich sind.
3. Gleichzeitig sind andere Investigational New Drug (IND) und laufende klinische Studien mit GM6:

IND 77.789: „Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosiseskalationsstudie der Phase 2 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von GM602 bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall der mittleren Hirnarterie innerhalb eines Behandlungsfensters von 18 Stunden. Akronym/Titel ist GMAIS. GM602 erhielt 2007 den Fast-Track-Status für ischämischen Schlaganfall. Die Schlaganfallstudie hat die Rekrutierung noch nicht abgeschlossen und die Randomisierung der Behandlung nicht entblindet, um einen arzneimittelbezogenen Sicherheitsbericht zu erstellen.

IND 109.441: „GM602 in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-IIA-Pilotstudie bei leichter bis mittelschwerer Parkinson-Krankheit (PD). Akronym/Titel ist GAP-PD. Die PD-Studie rekrutiert Patienten.

Mögliche GM604-Wirkmechanismen (MOA) bei ALS

1. Immer mehr Wissenschaftler veröffentlichen Artikel, die befürworten, dass ALS eine multifaktorielle Krankheit ist. Andere seltene Krankheiten, einschließlich ZNS/PNS-Erkrankungen und -Störungen, sind ebenfalls multifaktorielle und multisystemische Erkrankungen, d. h. mehrere interaktive biologische Systeme und Gene sind beeinträchtigt und versagen wie ein Dominostein.
2. Einer der Hauptgründe für das wiederholte Scheitern von klinischen ZNS-Studien ist, dass das klassische Paradigma der Arzneimittelentwicklung, ein einzelnes Zielarzneimittel für ZNS/PNS und die Pathogenese seltener Krankheiten zu entwickeln, einfach nicht in der Lage wäre, die multifaktorielle Natur der komplexen Krankheiten zu bewältigen.
3. Auf einen oder mehrere anfängliche Auslöser, die wahrscheinlich multifaktoriell und kumulativ sind, folgt eine abschließende Kaskade, die ebenfalls interaktive multifaktorielle pathogene Mechanismen umfasst, die mit dem Beginn neurologischer Defizite, Genmutationen und/oder der Expression fehlgefalteter Proteine ​​zusammenfallen. Das ist einfach der Grund, warum ein einzelnes Zielarzneimittel die Aufgabe nicht erfüllen kann. Die meisten neurologischen Erkrankungen und Störungen haben gemeinsame zugrunde liegende pathogene Mechanismen, die zum neuralen Tod führen. Unsere Arzneimittelentwicklungsstrategie besteht darin, einen endogenen Regulator zu finden, um diese gemeinsamen zugrunde liegenden pathogenen Mechanismen interaktiv und dynamisch zu modulieren.
4. Genervon änderte das Paradigma der Arzneimittelentwicklung von der Suche nach einem einzelnen Gen/Pfad zu einem umfassenden und dynamischen, multifaktoriellen Ansatz zur Behandlung komplexer seltener und neurodegenerativer Erkrankungen mit dem multifaktoriellen Arzneimittel GM604. GM604 ist einer der MNTF-Hauptregulatoren im embryonalen/fötalen Stadium, der ein endogenes Signalpeptid für die Entwicklung und Regulierung der Entwicklung des Nervensystems ist. GM604 ist multifaktoriell und korrigiert unbeabsichtigte Fehler in der embryonalen/fötalen Entwicklung, und diese Neuroprotektions- und Korrektureigenschaft kann auf die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen bei Erwachsenen angewendet werden.
5. Genervon untersuchte die Wirkungsmechanismen von GM6 durch DNA-Microarray-Technik. GM604 kontrolliert und moduliert viele bekannte und signifikante ALS-Gene mit positiven Wirkungen über mehrere Wege interaktiv, systemisch und dynamisch. Unser Master-Regulator-Peptid-Medikament moduliert nicht nur ein, sondern viele ALS-verwandte Gene. Es ist kein Medikamentencocktail, sondern ein Master-Regulator-Peptid-Medikament.
6. Mechanismen, die bei ALS postuliert wurden, sind ein komplexes Wechselspiel zwischen mehreren pathogenen Prozessen, darunter oxidativer Stress, Proteinaggregation, mitochondriale Dysfunktion, Exzitotoxizität und beeinträchtigter axonaler Transport. GM604 moduliert Gene, die an diesen und anderen Signalwegen beteiligt sind. Genervon hat auch einige Gene identifiziert, die als Ziele getestet werden sollen.
7. ALS ist notorisch tödlich und hat viele alternative Formen mit unterschiedlicher Pathogenese. Daher mussten alle bisherigen Single-Target-Arzneimittelstudien die Aufnahme auf ein sehr kleines ausgewähltes Segment von ALS-Patienten beschränken. Angesichts des Potenzials, dass GM604 über mehrere Wege funktioniert und mehrere ALS-bezogene Gene moduliert, glaubt Genervon, dass GM604 möglicherweise ALS-Patienten aus einer Vielzahl von Segmenten behandeln kann, anstatt sich auf ein kleines ausgewähltes Segment von ALS-Patienten zu beschränken. Genervon schlägt eine weitgehend umfassende klinische Phase-2-Studie zu ALS vor.

Verwendung von Biomarkern für ALS

Die meisten klinischen Studien in der Spätphase über alle Krankheiten hinweg können die Arzneimittelwirksamkeit zwischen Fall und Kontrollen nicht nachweisen. Die Einbeziehung von Biomarkern in klinische Studien kann diese „Medikamentenverlustrate“ reduzieren. Die in klinische Studien einzubeziehenden Biomarker lassen sich unterteilen in:

1. „Ziel“-Biomarker (das Medikament trifft sein Ziel und bietet daher einen Nutzen),
2. „Wirksamkeits“-Biomarker (Indikatoren für eine positive Arzneimittelwirkung (Ergebnis) über den Mechanismus der Arzneimittelwirkung).
3. „Wirksamkeit/Zielbiomarker.

Genervon stellte die Hypothese auf, dass die Modulation krankheitsverursachender Gene das Fortschreiten der ALS-Krankheit modulieren könnte.