NIDDMの新規治療法の開発

このプログラム プロジェクト助成金の最も重要な目標は、2 型糖尿病の研究、検出、治療の新しい方法につながる技術の開発と、仮説に基づく糖尿病研究プロジェクトとの統合です。 この研究は、プロジェクトとコアのすべての分析の統合を確実にするために、デューク大学のサラ W. ステッドマン栄養代謝センターのニューガード博士の指揮の下、管理コア チーム (コア C) によって主導されます。 PPG 内の研究は、James Bain 博士が指揮する Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory の質量分析 (MS) ベースの代謝プロファイリング コア (Core B) を含む、確立された 2 つの科学コア研究所によってサポートされます。ディーン・シェリー博士の指揮の下、テキサス大学サウスウェスタン医療センターの先端イメージング研究センター（AIRC）のメタボロームフラックス/イメージングコア（コアA）。

現在のプログラムのプロジェクト 1 ～ 3 は、以前の研究の動物モデル作業を継続しており、UTSWMC で実施されるプロジェクト 4 では、追加の動物研究だけでなく、人間の研究コンポーネントも追加されています。 プロジェクト 1 (Dr. Newgard/Duke が主導) の目標は、他のプロジェクトやコアと協力して、分枝鎖アミノ酸 (BCAA) の恒常性の乱れとインスリン感受性の喪失につながる代謝および分子の変化を完全に理解することです。これにより、BCAA と代謝性疾患の間の因果関係の可能性をよりよく理解することができます。 プロジェクト 2 (Dr. Muoio/Duke が主導) の目標は、プログラムの他のコンポーネントとも協力して、脂質と BCAA の過剰なミトコンドリア異化作用が、ミトコンドリア ストレス、インスリン抵抗性および食事誘発性肥満の病理学的進行中の骨格筋の最終的な代謝不全。 プロジェクト 3 (Dr. Burgess/UTSWMC が主導) では、コア A および B のツールを使用して、肝臓のインスリン抵抗性の発生中の肝臓のミトコンドリア代謝の変化の時系列を定義し、重要なシグナル伝達イベント (インスリンこのプロセスにおける受容体の関与、mTOR の活性化) および栄養素 (BCAA、脂質)。 プロジェクト 4 (UTSWMC の Dr. Malloy が主導) では、プロジェクト 1 ～ 3 (動物実験) から生じるインスリン抵抗性の発生に関する 3 つの主要な仮説を検証するのに役立つ、新しい高磁場 7T NMR 分光法 / 代謝フラックス分析技術を開発および適用します。人間の被験者。

プロジェクト 4 の現在の要求は、いくつかの生理学的分子 (グルコース、乳酸、酢酸、ピルビン酸、およびオクタン酸) の 13C 標識部位を変えるためのプロトコルを確立することです。 これらの分子はすべてクエン酸回路で酸化を受ける可能性があり、すべて安全にヒト被験者に投与できます。 その目的は、特定の 13C 標識パターンと分子を 70 人の被験者で研究して、ミトコンドリアでの酸化による下流生成物 (13C 重炭酸塩または 13C グルタミン酸塩など) が骨格筋または血液で NMR 分析によって検出できるかどうかを判断することです。

追加の作業には、31P イメージングを使用して、リン含有代謝物、pH および代謝フラックス活性を非侵襲的に測定することにより、ミトコンドリア機能をプローブすることが含まれます。

2014 年 9 月に開始されるこのプロジェクトの目的 3 は、7T 31P イメージングとインスリン クランプ (Aグルコーストレーサー）。 研究の第 3 段階の対象者は 25 歳から 60 歳です。

これらの新しい高磁場 MR 技術は、これらすべての助成プロジェクトの生物学的/機械的発見を人間の研究に翻訳するプロジェクトで、肝臓と骨格筋のミトコンドリア機能を理解するために主に手元にあるものと統合されます。

このプロトコルは、主に技術開発用です。 より強い電界強度から最適な情報が期待されるため、ほとんどの被験者は 7T MR 検査を受けます。 比較のためのプロトコルが確立されると、3T MRスキャナーが使用されます。