Sviluppo di nuove terapie per NIDDM

L'obiettivo generale di questa sovvenzione del progetto del programma è lo sviluppo di tecnologie che portino a nuovi metodi per lo studio, l'individuazione e il trattamento del diabete di tipo 2 e la loro integrazione con progetti di ricerca sul diabete basati su ipotesi. La ricerca sarà guidata da un team del nucleo amministrativo (Core C) sotto la direzione del Dr. Newgard presso il Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center di Duke per garantire l'integrazione di tutte le analisi nei progetti e nei core. La ricerca all'interno del PPG sarà supportata da due laboratori di base scientifici affermati, tra cui il nucleo di profilazione metabolica basato sulla spettrometria di massa (MS) (Core B) del Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory diretto da James Bain, Ph.D. e il Metabolomic flusso/Imaging Core (Core A) presso l'Advanced Imaging Research Center (AIRC) del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas sotto la direzione di Dean Sherry, Ph.D.

I progetti 1-3 dell'attuale programma continuano il lavoro sui modelli animali della ricerca precedente e il progetto 4, da condurre presso UTSWMC, aggiunge una componente di studi sull'uomo e ulteriori studi sugli animali. L'obiettivo del Progetto 1 (guidato dal Dr. Newgard/Duke) è collaborare con gli altri progetti e nuclei per comprendere appieno i cambiamenti metabolici e molecolari che portano alla perturbazione dell'omeostasi degli amminoacidi a catena ramificata (BCAA) e alla perdita di sensibilità all'insulina in modelli animali, portando così a una migliore comprensione delle possibili relazioni causa/effetto tra BCAA e malattie metaboliche. L'obiettivo del Progetto 2 (guidato dal Dr. Muoio/Duke), lavorando anche con gli altri componenti del programma, è testare l'ipotesi che l'eccessivo catabolismo mitocondriale di lipidi e BCAA svolga un ruolo centrale nell'innescare stress mitocondriale, insulino-resistenza e eventuale fallimento metabolico nel muscolo scheletrico durante la progressione patologica dell'obesità indotta dalla dieta. Il Progetto 3 (guidato dal Dr. Burgess/UTSWMC) utilizza gli strumenti nei Core A e B per aiutare a definire la sequenza temporale dei cambiamenti nel metabolismo mitocondriale nel fegato durante lo sviluppo dell'insulino-resistenza epatica, e analizza anche il contributo degli eventi chiave di segnalazione (insulina impegno del recettore, attivazione di mTOR) e nutrienti (BCAA, lipidi) in questo processo. Il progetto 4 (guidato dal Dr. Malloy presso UTSWMC) svilupperà e applicherà nuove tecnologie di spettroscopia NMR 7T ad alto campo/analisi del flusso metabolico per aiutare a testare tre ipotesi fondamentali sullo sviluppo dell'insulino-resistenza provenienti dai progetti 1-3 (studi sugli animali) in soggetti umani.

Per il progetto 4, l'attuale richiesta è di stabilire un protocollo per variare il sito di marcatura del 13C in diverse molecole fisiologiche: glucosio, lattato, acetato, piruvato e ottanoato. Tutte queste molecole possono subire l'ossidazione nel ciclo dell'acido citrico e tutte possono essere tranquillamente somministrate a soggetti umani. L'intento è quello di studiare un particolare modello e molecola di etichettatura del 13C in 70 soggetti per determinare se i prodotti a valle (come il bicarbonato 13C o il glutammato 13C) dovuti all'ossidazione nei mitocondri possono essere rilevati nel muscolo scheletrico o nel sangue mediante analisi NMR.

Il lavoro aggiuntivo includerà l'uso dell'imaging 31P per sondare la funzione mitocondriale misurando i metaboliti contenenti fosforo, così come il pH e le attività del flusso metabolico in modo non invasivo.

L'obiettivo 3 di questo progetto che inizierà a settembre 2014 è uno studio trasversale su esseri umani in sovrappeso con misurazioni di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) per testare la funzione mitocondriale nel muscolo scheletrico utilizzando l'imaging 7T 31P e un morsetto per insulina (infusione di un tracciante glicemico). I soggetti per la fase Aim 3 dello studio avranno un'età compresa tra 25 e 60 anni.

Queste nuove tecnologie MR ad alto campo saranno integrate con quelle ampiamente disponibili per comprendere la funzione mitocondriale nel fegato e nel muscolo scheletrico in un progetto che traduce i risultati biologici/meccanicistici di tutti questi progetti di sovvenzione in studi sull'uomo.

Questo protocollo è principalmente per lo sviluppo della tecnologia. La maggior parte dei soggetti sarà sottoposta a un esame RM 7T poiché ci si aspettano informazioni ottimali dalla forza di campo più forte. Lo scanner RM 3T verrà utilizzato una volta stabilito un protocollo per il confronto.