Développement de nouvelles thérapies pour le DNID

L'objectif primordial de cette subvention de projet de programme est le développement de technologies menant à de nouvelles méthodes d'étude, de détection et de traitement du diabète de type 2, et leur intégration à des projets de recherche sur le diabète fondés sur des hypothèses. La recherche sera dirigée par une équipe administrative de base (Core C) sous la direction du Dr Newgard du Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center de Duke pour assurer l'intégration de toutes les analyses dans les projets et les noyaux. La recherche au sein du PPG sera soutenue par deux laboratoires scientifiques de base établis, y compris le noyau de profilage métabolique basé sur la spectrométrie de masse (MS) (Core B) du Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory dirigé par James Bain, Ph.D. et le flux métabolomique / noyau d'imagerie (noyau A) du centre de recherche en imagerie avancée (AIRC) du centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas sous la direction du doyen Sherry, Ph.D.

Les projets 1 à 3 du programme actuel poursuivent les travaux sur les modèles animaux de la recherche précédente et le projet 4, qui sera mené à l'UTSWMC, ajoute une composante d'études humaines ainsi que des études animales supplémentaires. L'objectif du projet 1 (dirigé par le Dr Newgard / Duke) est de collaborer avec les autres projets et noyaux pour comprendre pleinement les changements métaboliques et moléculaires qui conduisent à l'homéostasie perturbée des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) et à la perte de sensibilité à l'insuline dans des modèles animaux, permettant ainsi de mieux comprendre les possibles relations de cause à effet entre les BCAA et les maladies métaboliques. L'objectif du projet 2 (dirigé par le Dr Muoio/Duke), qui travaille également avec les autres composantes du programme, est de tester l'hypothèse selon laquelle le catabolisme mitochondrial excessif des lipides et des BCAA joue un rôle central dans le déclenchement du stress mitochondrial, de la résistance à l'insuline et de la défaillance métabolique éventuelle dans le muscle squelettique au cours de la progression pathologique de l'obésité induite par l'alimentation. Le projet 3 (dirigé par le Dr Burgess/UTSWMC) utilise les outils des noyaux A et B pour aider à définir la séquence temporelle des changements dans le métabolisme mitochondrial dans le foie au cours du développement de la résistance à l'insuline hépatique, et dissèque également la contribution des événements de signalisation clés (insuline engagement des récepteurs, activation de mTOR) et nutriments (BCAA, lipides) dans ce processus. Le projet 4 (dirigé par le Dr Malloy de l'UTSWMC) développera et appliquera de nouvelles technologies de spectroscopie RMN 7T à haut champ et d'analyse des flux métaboliques pour aider à tester trois hypothèses fondamentales sur le développement de la résistance à l'insuline émanant des projets 1-3 (études animales) dans Sujets humains.

Pour le projet 4, la demande actuelle est d'établir un protocole pour faire varier le site de marquage au 13C dans plusieurs molécules physiologiques : glucose, lactate, acétate, pyruvate et octanoate. Toutes ces molécules peuvent subir une oxydation dans le cycle de l'acide citrique et toutes peuvent être administrées en toute sécurité à des sujets humains. L'intention est d'étudier un modèle et une molécule de marquage 13C particuliers chez 70 sujets afin de déterminer si des produits en aval (tels que le bicarbonate 13C ou le glutamate 13C) dus à l'oxydation dans les mitochondries peuvent être détectés dans le muscle squelettique ou dans le sang par analyse RMN.

Des travaux supplémentaires comprendront l'utilisation de l'imagerie 31P pour sonder la fonction mitochondriale en mesurant les métabolites contenant du phosphore, ainsi que les activités de pH et de flux métabolique de manière non invasive.

L'objectif 3 de ce projet qui débutera en septembre 2014 est une étude transversale chez des humains en surpoids avec des mesures d'acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) pour tester la fonction mitochondriale dans le muscle squelettique en utilisant l'imagerie 7T 31P et une pince à insuline (perfusion d'un traceur de glucose). Les sujets de la phase Objectif 3 de l'étude seront âgés de 25 à 60 ans.

Ces nouvelles technologies d'IRM à champ élevé seront intégrées à celles largement utilisées pour comprendre la fonction mitochondriale dans le foie et les muscles squelettiques dans un projet qui transpose les découvertes biologiques/mécanistes de tous ces projets de subventions en études humaines.

Ce protocole est principalement destiné au développement technologique. La plupart des sujets subiront un examen 7T MR car des informations optimales sont attendues de la plus forte intensité de champ. Le scanner 3T MR sera utilisé une fois qu'un protocole aura été établi pour la comparaison.