Разработка новых методов лечения NIDDM

Главной целью гранта этого программного проекта является разработка технологий, которые ведут к новым методам изучения, выявления и лечения диабета 2 типа, а также их интеграция в научно-исследовательские проекты по диабету, основанные на гипотезах. Исследованием будет руководить основная административная группа (ядро C) под руководством доктора Ньюгарда из Центра питания и метаболизма Сары В. Стедман в Дьюке, чтобы обеспечить интеграцию всех анализов в проекты и ядра. Исследования в рамках PPG будут поддерживаться двумя ведущими научными лабораториями, в том числе ядром метаболического профилирования на основе масс-спектрометрии (МС) (Core B) основной лаборатории метаболомики Центра Дьюка Стедмана под руководством Джеймса Бэйна, доктора философии. и ядро ​​метаболомного потока / визуализации (ядро A) в Центре перспективных исследований изображений (AIRC) Юго-западного медицинского центра Техасского университета под руководством Дина Шерри, доктора философии.

Проекты 1-3 текущей программы продолжают работу над моделями животных предыдущих исследований, а Проект 4, который будет проводиться в UTSWMC, добавляет компонент исследований на людях, а также дополнительные исследования на животных. Цель Проекта 1 (во главе с доктором Ньюгардом/Дьюком) состоит в том, чтобы сотрудничать с другими проектами и ядрами, чтобы полностью понять метаболические и молекулярные изменения, которые приводят к нарушению гомеостаза аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) и потере чувствительности к инсулину в организме. на животных моделях, что привело к лучшему пониманию возможных причинно-следственных связей между BCAA и метаболическими заболеваниями. Цель Проекта 2 (возглавляемого доктором Муойо/Дьюком), который также работает с другими компонентами программы, состоит в том, чтобы проверить гипотезу о том, что чрезмерный митохондриальный катаболизм липидов и BCAA играет центральную роль в запуске митохондриального стресса, резистентности к инсулину и возможный метаболический сбой в скелетных мышцах во время патологического прогрессирования ожирения, вызванного диетой. Проект 3 (под руководством д-ра Берджесса/UTSWMC) использует инструменты в ядрах A и B, чтобы помочь определить временную последовательность изменений в митохондриальном метаболизме в печени во время развития печеночной резистентности к инсулину, а также анализирует вклад ключевых сигнальных событий (инсулин задействование рецепторов, активация mTOR) и питательные вещества (BCAA, липиды) в этом процессе. В рамках Проекта 4 (под руководством доктора Маллоя из UTSWMC) будут разработаны и применены новые технологии высокопольной 7Т-ЯМР-спектроскопии/анализа метаболических потоков, чтобы помочь проверить три основные гипотезы о развитии резистентности к инсулину, вытекающие из проектов 1-3 (исследования на животных) в человеческие предметы.

Для проекта 4 текущий запрос состоит в том, чтобы установить протокол для изменения места мечения 13C в нескольких физиологических молекулах: глюкозе, лактате, ацетате, пирувате и октаноате. Все эти молекулы могут подвергаться окислению в цикле лимонной кислоты, и все они могут быть безопасно введены людям. Цель состоит в том, чтобы изучить конкретный образец мечения 13C и молекулу у 70 субъектов, чтобы определить, могут ли последующие продукты (такие как бикарбонат 13C или глутамат 13C) из-за окисления в митохондриях быть обнаружены в скелетных мышцах или в крови с помощью ЯМР-анализа.

Дополнительная работа будет включать использование изображений 31P для исследования функции митохондрий путем неинвазивного измерения фосфорсодержащих метаболитов, а также активности pH и метаболического потока.

Целью 3 этого проекта, который начнется в сентябре 2014 г., является перекрестное исследование на людях с избыточным весом с измерением аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) для проверки митохондриальной функции в скелетных мышцах с использованием визуализации 7T 31P и инсулинового зажима (инфузия индикатор глюкозы). Субъектами для фазы Aim 3 исследования будут люди в возрасте от 25 до 60 лет.

Эти новые технологии магнитно-резонансной томографии высокого поля будут интегрированы с теми, которые в основном используются для понимания митохондриальной функции в печени и скелетных мышцах в проекте, который переводит биологические/механистические результаты всех этих грантовых проектов в исследования человека.

Этот протокол предназначен в первую очередь для развития технологий. Большинству испытуемых предстоит пройти МРТ-исследование 7T, так как оптимальная информация ожидается от более сильной напряженности поля. МР-сканер 3T будет использоваться после того, как будет установлен протокол для сравнения.