Udvikling af nye terapier til NIDDM

Det overordnede mål for denne programprojektbevilling er udvikling af teknologier, der fører til nye metoder til undersøgelse, påvisning og behandling af type 2-diabetes og deres integration med hypotesedrevne diabetesforskningsprojekter. Forskningen vil blive ledet af et administrativt kerneteam (Core C) under ledelse af Dr. Newgard ved Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center i Duke for at sikre integrationen af ​​alle analyser i projekterne og kernerne. Forskning inden for PPG vil blive understøttet af to etablerede videnskabelige kernelaboratorier, herunder den massespektrometri (MS)-baserede metaboliske profileringskerne (Core B) fra Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory, ledet af James Bain, Ph.D. og Metabolomic flux/Imaging Core (Core A) ved Advanced Imaging Research Center (AIRC) ved University of Texas Southwestern Medical Center under ledelse af Dean Sherry, Ph.D.

Projekt 1-3 i det nuværende program fortsætter dyremodelarbejdet fra den tidligere forskning, og Projekt 4, der skal udføres på UTSWMC, tilføjer en komponent for menneskelige undersøgelser samt yderligere dyreforsøg. Målet med Projekt 1 (ledet af Dr. Newgard/Duke) er at samarbejde med de andre projekter og kerner for fuldt ud at forstå de metaboliske og molekylære ændringer, der fører til forstyrret forgrenet aminosyre (BCAA) homeostase og tab af insulinfølsomhed i dyremodeller, hvilket fører til bedre forståelse af mulige årsags/virkningsforhold mellem BCAA og metabolisk sygdom. Målet med Projekt 2 (ledet af Dr. Muoio/Duke), som også arbejder med de andre komponenter i programmet, er at teste hypotesen om, at overdreven mitokondriel katabolisme af lipid og BCAA spiller en central rolle i at udløse mitokondriel stress, insulinresistens og eventuel metabolisk svigt i skeletmuskulaturen under den patologiske progression af diæt-induceret fedme. Projekt 3 (ledet af Dr. Burgess/UTSWMC) bruger værktøjerne i Cores A og B til at hjælpe med at definere den tidsmæssige sekvens af ændringer i mitokondriel metabolisme i leveren under udvikling af hepatisk insulinresistens, og dissekerer også bidraget fra vigtige signalbegivenheder (insulin) receptorengagement, mTOR-aktivering) og næringsstoffer (BCAA, lipider) i denne proces. Projekt 4 (ledet af Dr. Malloy ved UTSWMC) vil udvikle og anvende nye højfelts 7T NMR-spektroskopi/metabolisk fluxanalyseteknologier for at hjælpe med at teste tre kernehypoteser om udviklingen af ​​insulinresistens, der stammer fra projekt 1-3 (dyreundersøgelser) i menneskelige emner.

For projekt 4 er den aktuelle anmodning at etablere en protokol til at variere stedet for 13C-mærkning i flere fysiologiske molekyler: glucose, lactat, acetat, pyruvat og octanoat. Alle disse molekyler kan undergå oxidation i citronsyrecyklussen, og alle kan sikkert administreres til mennesker. Hensigten er at studere et bestemt 13C-mærkningsmønster og -molekyle i 70 forsøgspersoner for at bestemme, om nedstrømsprodukter (såsom 13C-bicarbonat eller 13C-glutamat) på grund af oxidation i mitokondrierne kan påvises i skeletmuskulatur eller i blod ved NMR-analyse.

Yderligere arbejde vil omfatte brug af 31P-billeddannelse til at undersøge mitokondriel funktion ved at måle fosforholdige metabolitter, såvel som pH- og metaboliske fluxaktiviteter non-invasivt.

Mål 3 for dette projekt, der påbegyndes i september 2014, er et tværsnitsstudie i overvægtige mennesker med målinger af forgrenede aminosyrer (BCAA) for at teste mitokondriel funktion i skeletmuskulaturen ved hjælp af 7T 31P billeddannelse og en insulinklemme (infusion af en glukosesporstof). Forsøgspersonerne i mål 3-fasen af ​​undersøgelsen vil være i alderen 25 til 60 år.

Disse nye højfelts MR-teknologier vil blive integreret med dem, der i vid udstrækning er i hånden for at forstå mitokondriefunktion i lever og skeletmuskulatur i et projekt, der oversætter de biologiske/mekanistiske resultater af alle disse tilskudsprojekter til menneskelige studier.

Denne protokol er primært til teknologiudvikling. De fleste af fagene vil gennemgå en 7T MR-eksamen, da der forventes optimal information fra den stærkere feltstyrke. 3T MR-scanneren vil blive brugt, når der er etableret en protokol til sammenligning.