Vývoj nových terapií pro NIDDM

Zastřešujícím cílem grantu tohoto programového projektu je vývoj technologií, které vedou k novým metodám pro studium, detekci a léčbu diabetu 2. typu a jejich integraci do projektů výzkumu diabetu založených na hypotézách. Výzkum bude veden týmem administrativního jádra (Core C) pod vedením Dr. Newgarda v Centru výživy a metabolismu Sarah W. Stedman v Duke, aby byla zajištěna integrace všech analýz do projektů a jader. Výzkum v rámci PPG bude podporován dvěma zavedenými vědeckými základními laboratořemi, včetně jádra metabolického profilování založeného na hmotnostní spektrometrii (MS) (Core B) Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory pod vedením Jamese Baina, Ph.D. a Metabolomic tok/Imaging Core (Core A) v Advanced Imaging Research Center (AIRC) University of Texas Southwestern Medical Center pod vedením Deana Sherryho, Ph.D.

Projekty 1-3 současného programu pokračují v práci na zvířecích modelech z předchozího výzkumu a Projekt 4, který se má provést na UTSWMC, přidává složku studií na lidech a také další studie na zvířatech. Cílem projektu 1 (vedeného Dr. Newgardem/Dukem) je spolupracovat s ostatními projekty a jádry, abychom plně porozuměli metabolickým a molekulárním změnám, které vedou k narušené homeostáze větvených aminokyselin (BCAA) a ztrátě citlivosti na inzulín v zvířecích modelech, což vede k lepšímu pochopení možných vztahů příčina/účinek mezi BCAA a metabolickým onemocněním. Cílem Projektu 2 (vedeného Dr. Muoio/Dukem), který také spolupracuje s ostatními složkami programu, je otestovat hypotézu, že nadměrný mitochondriální katabolismus lipidů a BCAA hraje ústřední roli při spouštění mitochondriálního stresu, inzulínové rezistence a eventuální metabolické selhání v kosterním svalstvu během patologické progrese dietou indukované obezity. Projekt 3 (vedený Dr. Burgessem/UTSWMC) využívá nástroje v Cores A a B, aby pomohl definovat časovou sekvenci změn v mitochondriálním metabolismu v játrech během rozvoje jaterní inzulínové rezistence a také rozebírá příspěvek klíčových signálních událostí (inzulin zapojení receptoru, aktivace mTOR) a živin (BCAA, lipidy) v tomto procesu. Projekt 4 (vedený Dr. Malloyem z UTSWMC) vyvine a použije nové technologie 7T NMR spektroskopie/analýzy metabolického toku s vysokým polem, které pomohou otestovat tři základní hypotézy o vývoji inzulinové rezistence vycházející z projektů 1-3 (studie na zvířatech) v lidské subjekty.

Pro projekt 4 je aktuálním požadavkem vytvoření protokolu pro změnu místa značení 13C v několika fyziologických molekulách: glukóza, laktát, acetát, pyruvát a oktanoát. Všechny tyto molekuly mohou podléhat oxidaci v cyklu kyseliny citrónové a všechny mohou být bezpečně podávány lidským subjektům. Záměrem je studovat konkrétní vzor a molekulu značení 13C u 70 subjektů, aby se zjistilo, zda následné produkty (jako je hydrogenuhličitan 13C nebo glutamát 13C) v důsledku oxidace v mitochondriích mohou být detekovány v kosterním svalu nebo v krvi pomocí NMR analýzy.

Další práce bude zahrnovat použití 31P zobrazování ke sondování mitochondriální funkce měřením metabolitů obsahujících fosfor, stejně jako aktivit pH a metabolického toku neinvazivně.

Cílem 3 tohoto projektu, který má být zahájen v září 2014, je průřezová studie u lidí s nadváhou s měřením aminokyselin s rozvětveným řetězcem (BCAA) za účelem testování mitochondriální funkce v kosterním svalu pomocí zobrazení 7T 31P a inzulínové svorky (infuze indikátor glukózy). Subjekty pro fázi Cíl 3 studie budou ve věku 25 až 60 let.

Tyto nové špičkové MR technologie budou integrovány s těmi, které jsou z velké části k dispozici pro pochopení mitochondriální funkce v játrech a kosterním svalu v projektu, který převádí biologické/mechanické poznatky všech těchto grantových projektů do humánních studií.

Tento protokol je primárně určen pro vývoj technologií. Většina subjektů podstoupí zkoušku 7T MR, protože optimální informace se očekávají od silnější intenzity pole. Skener 3T MR bude použit, jakmile bude vytvořen protokol pro porovnání.