NIDDM 新疗法的开发

该计划项目拨款的总体目标是开发技术，从而产生研究、检测和治疗 2 型糖尿病的新方法，并将其与假设驱动的糖尿病研究项目相结合。 该研究将由杜克大学 Sarah W. Stedman 营养与代谢中心 Newgard 博士指导下的管理核心团队（核心 C）领导，以确保项目和核心中所有分析的整合。 PPG 内的研究将得到两个已建立的科学核心实验室的支持，包括由 James Bain 博士指导的 Duke Stedman 中心代谢组学核心实验室的基于质谱 (MS) 的代谢分析核心实验室（核心 B）。德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心 (AIRC) 的代谢组学通量/成像核心（核心 A），由 Dean Sherry 博士指导。

当前计划的项目 1-3 继续之前研究的动物模型工作，而将在 UTSWMC 进行的项目 4 增加了人类研究部分以及额外的动物研究。 项目 1（由 Newgard/Duke 博士领导）的目标是与其他项目和核心合作，以充分了解导致支链氨基酸 (BCAA) 稳态紊乱和胰岛素敏感性丧失的代谢和分子变化动物模型，从而更好地了解 BCAA 与代谢疾病之间可能的因果关系。 项目 2（由 Muoio/Duke 博士领导）的目标也与该项目的其他组成部分合作，旨在检验以下假设：脂质和 BCAA 的线粒体过度分解代谢在触发线粒体应激、胰岛素抵抗和在饮食诱导的肥胖的病理过程中骨骼肌最终代谢失败。 项目 3（由 Burgess 博士/UTSWMC 领导）使用核心 A 和核心 B 中的工具来帮助定义肝脏胰岛素抵抗发展过程中肝脏线粒体代谢变化的时间顺序，并剖析关键信号事件（胰岛素）的贡献受体参与、mTOR 激活）和营养素（BCAA、脂质）在这个过程中。 项目 4（由 UTSWMC 的 Malloy 博士领导）将开发和应用新型高场 7T NMR 光谱/代谢通量分析技术，以帮助测试来自项目 1-3（动物研究）的关于胰岛素抵抗发展的三个核心假设人类受试者。

对于项目 4，目前的要求是建立一个协议来改变 13C 标记在几种生理分子中的位置：葡萄糖、乳酸、乙酸、丙酮酸和辛酸。 所有这些分子都可以在柠檬酸循环中进行氧化，并且都可以安全地施用于人类受试者。 目的是研究 70 名受试者的特定 13C 标记模式和分子，以确定是否可以通过核磁共振分析在骨骼肌或血液中检测到线粒体氧化引起的下游产物（如 13C 碳酸氢盐或 13C 谷氨酸）。

其他工作将包括使用 31P 成像通过非侵入性测量含磷代谢物以及 pH 和代谢通量活动来探测线粒体功能。

该项目的目标 3 将于 2014 年 9 月开始，是一项针对超重人群的横断面研究，通过测量支链氨基酸 (BCAA) 来使用 7T 31P 成像和胰岛素钳（输注胰岛素）测试骨骼肌中的线粒体功能葡萄糖示踪剂）。 研究目标 3 阶段的受试者年龄在 25 至 60 岁之间。

这些新的高场 MR 技术将与那些主要用于了解肝脏和骨骼肌中线粒体功能的技术相结合，该项目将所有这些资助项目的生物学/机械学发现转化为人类研究。

该协议主要用于技术开发。 大多数受试者将接受 7T MR 检查，因为预计来自更强场强的最佳信息。 一旦建立了用于比较的协议，将使用 3T MR 扫描仪。