Uusien hoitojen kehittäminen NIDDM:lle

Tämän ohjelman projektistipendin päätavoitteena on kehittää teknologioita, jotka johtavat uusiin menetelmiin tyypin 2 diabeteksen tutkimiseen, havaitsemiseen ja hoitoon sekä niiden integrointi hypoteesilähtöisiin diabeteksen tutkimusprojekteihin. Tutkimusta johtaa Administrative Core -tiimi (Core C) Dr. Newgardin johdolla Duken Sarah W. Stedmanin ravitsemus- ja aineenvaihduntakeskuksessa varmistaakseen kaikkien analyysien integroinnin projekteihin ja ytimiin. PPG:n tutkimusta tukee kaksi vakiintunutta tieteellistä ydinlaboratoriota, mukaan lukien massaspektrometriaan (MS) perustuva aineenvaihduntaprofilointiydin (Core B) Duke Stedman Centerin Metabolomics Core Laboratoryn johtamasta Ph.D. James Bainista. ja aineenvaihduntavuon/kuvantamisydin (Ydin A) Teksasin yliopiston Southwestern Medical Centerin Advanced Imaging Research Centerissä (AIRC) Dean Sherryn johdolla, Ph.D.

Nykyisen ohjelman hankkeet 1-3 jatkavat aiemman tutkimuksen eläinmallityötä ja UTSWMC:llä tehtävään projektiin 4 lisätään ihmistutkimuskomponentti sekä lisäeläintutkimuksia. Projektin 1 (johtime tohtori Newgard/Duke) tavoitteena on tehdä yhteistyötä muiden projektien ja ydinten kanssa ymmärtääkseen täysin aineenvaihdunta- ja molekyylimuutoksia, jotka johtavat häiriintyneeseen haaraketjuisten aminohappojen (BCAA) homeostaasiin ja insuliiniherkkyyden menettämiseen eläinmalleissa, mikä johtaa parempaan ymmärrykseen mahdollisista syy-seuraussuhteista BCAA:n ja aineenvaihduntasairauksien välillä. Projektin 2 (johon johtaa Dr. Muoio/Duke), joka työskentelee myös ohjelman muiden osien kanssa, tavoitteena on testata hypoteesia, että liiallisella lipidien ja BCAA:n mitokondrioiden katabolialla on keskeinen rooli mitokondrioiden stressin, insuliiniresistenssin ja mahdollinen metabolinen vajaatoiminta luustolihaksissa ruokavalion aiheuttaman liikalihavuuden patologisen etenemisen aikana. Projekti 3 (johti tohtori Burgess/UTSWMC) käyttää A- ja B-ytimien työkaluja määrittämään mitokondrioiden aineenvaihdunnan muutosten ajallista järjestystä maksassa maksan insuliiniresistenssin kehittyessä, ja myös analysoidaan keskeisten signaalitapahtumien (insuliinin) vaikutusta. reseptorien sitoutuminen, mTOR-aktivaatio) ja ravintoaineet (BCAA, lipidit) tässä prosessissa. Projekti 4 (johti tohtori Malloy UTSWMC:stä) kehittää ja soveltaa uusia korkean kentän 7T NMR-spektroskopia/aineenvaihduntavuon analyysiteknologioita auttaakseen testaamaan kolmea ydinhypoteesia insuliiniresistenssin kehittymisestä, jotka johtuvat projekteista 1-3 (eläintutkimukset) ihmisaiheet.

Hankkeelle 4 nykyinen pyyntö on luoda protokolla 13C-leimauskohdan vaihtelemiseksi useissa fysiologisissa molekyyleissä: glukoosissa, laktaattissa, asetaatissa, pyruvaatissa ja oktanoaatissa. Kaikki nämä molekyylit voivat hapettua sitruunahappokierrossa, ja niitä kaikkia voidaan antaa turvallisesti ihmisille. Tarkoituksena on tutkia tiettyä 13C-leimausmallia ja -molekyyliä 70 koehenkilössä sen määrittämiseksi, voidaanko mitokondrioissa tapahtuvasta hapetuksesta johtuvat jatkotuotteet (kuten 13C-bikarbonaatti tai 13C-glutamaatti) havaita luurankolihaksessa tai veressä NMR-analyysillä.

Lisätyöhön kuuluu 31P-kuvantaminen mitokondrioiden toiminnan tutkimiseen mittaamalla fosforia sisältäviä metaboliitteja sekä pH:ta ja aineenvaihduntavirtaa ei-invasiivisesti.

Tämän syyskuussa 2014 alkavan projektin tavoitteena 3 on ylipainoisten ihmisten poikkileikkaustutkimus, jossa mitataan haaraketjuisia aminohappoja (BCAA) mitokondrioiden toiminnan testaamiseksi luurankolihaksissa käyttämällä 7T 31P -kuvausta ja insuliinipuristinta (infuusio glukoosimerkkiaine). Tutkimuksen Tavoite 3 -vaiheen koehenkilöt ovat 25-60-vuotiaita.

Nämä uudet korkean kentän MR-teknologiat integroidaan niihin, jotka ovat suurelta osin käsissä maksan ja luurankolihasten mitokondrioiden toiminnan ymmärtämiseksi hankkeessa, joka muuttaa kaikkien näiden apurahaprojektien biologiset/mekaaniset havainnot ihmistutkimuksiksi.

Tämä protokolla on ensisijaisesti tarkoitettu teknologian kehittämiseen. Suurin osa koehenkilöistä käy läpi 7T MR -tutkimuksen, koska optimaalista tietoa odotetaan vahvemmasta kentänvoimakkuudesta. 3T MR-skanneria käytetään, kun protokolla on luotu vertailua varten.