Entwicklung neuartiger Therapien für NIDDM

Das übergeordnete Ziel dieses Programmprojektstipendiums ist die Entwicklung von Technologien, die zu neuen Methoden zur Untersuchung, Erkennung und Behandlung von Typ-2-Diabetes führen, sowie deren Integration in hypothesengetriebene Diabetesforschungsprojekte. Die Forschung wird von einem administrativen Kernteam (Core C) unter der Leitung von Dr. Newgard am Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center in Duke geleitet, um die Integration aller Analysen in die Projekte und Kerne sicherzustellen. Die Forschung innerhalb des PPG wird von zwei etablierten wissenschaftlichen Kernlabors unterstützt, darunter der auf Massenspektrometrie (MS) basierende Metabolomics Core Laboratory (Core B) des Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory unter der Leitung von James Bain, Ph.D. und der Metabolomic Flux/Imaging Core (Core A) am Advanced Imaging Research Center (AIRC) des Southwestern Medical Center der University of Texas unter der Leitung von Dean Sherry, Ph.D.

Die Projekte 1-3 des aktuellen Programms setzen die Tiermodellarbeit der vorherigen Forschung fort, und Projekt 4, das am UTSWMC durchgeführt werden soll, fügt eine Humanstudienkomponente sowie zusätzliche Tierstudien hinzu. Das Ziel von Projekt 1 (unter der Leitung von Dr. Newgard/Duke) ist die Zusammenarbeit mit den anderen Projekten und Kernen, um die metabolischen und molekularen Veränderungen vollständig zu verstehen, die zu einer gestörten Homöostase verzweigtkettiger Aminosäuren (BCAA) und einem Verlust der Insulinsensitivität führen Tiermodellen, was zu einem besseren Verständnis möglicher Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen BCAA und Stoffwechselerkrankungen führt. Das Ziel von Projekt 2 (unter der Leitung von Dr. Muoio/Duke), das auch mit den anderen Komponenten des Programms zusammenarbeitet, ist es, die Hypothese zu testen, dass ein übermäßiger mitochondrialer Katabolismus von Lipiden und BCAA eine zentrale Rolle bei der Auslösung von mitochondrialem Stress, Insulinresistenz und eventuelles Stoffwechselversagen in der Skelettmuskulatur während des pathologischen Fortschreitens von ernährungsbedingter Fettleibigkeit. Projekt 3 (unter der Leitung von Dr. Burgess/UTSWMC) verwendet die Werkzeuge in den Kernen A und B, um dabei zu helfen, die zeitliche Abfolge von Veränderungen im mitochondrialen Metabolismus in der Leber während der Entwicklung einer hepatischen Insulinresistenz zu definieren, und analysiert auch den Beitrag von Schlüsselsignalereignissen (Insulin Rezeptorengagement, mTOR-Aktivierung) und Nährstoffe (BCAA, Lipide) in diesem Prozess. Projekt 4 (unter der Leitung von Dr. Malloy am UTSWMC) wird neuartige Hochfeld-7T-NMR-Spektroskopie-/Metabolic-Flux-Analysetechnologien entwickeln und anwenden, um dabei zu helfen, drei Kernhypothesen über die Entwicklung der Insulinresistenz zu testen, die sich aus den Projekten 1-3 (Tierstudien) ergeben menschliche Themen.

Für Projekt 4 besteht die aktuelle Anfrage darin, ein Protokoll zu erstellen, um die Stelle der 13C-Markierung in mehreren physiologischen Molekülen zu variieren: Glucose, Lactat, Acetat, Pyruvat und Octanoat. Alle diese Moleküle können im Zitronensäurezyklus oxidiert werden, und alle können Menschen sicher verabreicht werden. Die Absicht besteht darin, ein bestimmtes 13C-Markierungsmuster und -Molekül bei 70 Probanden zu untersuchen, um festzustellen, ob nachgelagerte Produkte (wie 13C-Bicarbonat oder 13C-Glutamat) aufgrund von Oxidation in den Mitochondrien im Skelettmuskel oder im Blut durch NMR-Analyse nachgewiesen werden können.

Weitere Arbeiten umfassen die Verwendung von 31P-Bildgebung zur Untersuchung der mitochondrialen Funktion durch nicht-invasive Messung von phosphorhaltigen Metaboliten sowie von pH-Werten und metabolischen Flussaktivitäten.

Ziel 3 dieses Projekts, das im September 2014 beginnen soll, ist eine Querschnittsstudie an übergewichtigen Menschen mit Messungen von verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA), um die mitochondriale Funktion im Skelettmuskel mit 7T 31P-Bildgebung und einer Insulinklemme (Infusion von a Glukose-Tracer). Die Probanden für die Ziel-3-Phase der Studie sind 25 bis 60 Jahre alt.

Diese neuen Hochfeld-MR-Technologien werden in einem Projekt, das die biologischen/mechanistischen Erkenntnisse all dieser Förderprojekte auf Studien am Menschen überträgt, mit denen integriert, die weitgehend zum Verständnis der mitochondrialen Funktion in Leber und Skelettmuskel vorhanden sind.

Dieses Protokoll dient in erster Linie der Technologieentwicklung. Die meisten Probanden werden einer 7-T-MR-Untersuchung unterzogen, da von der stärkeren Feldstärke optimale Informationen erwartet werden. Der 3T-MR-Scanner wird verwendet, sobald ein Protokoll zum Vergleich erstellt wurde.