Utveckling av nya terapier för NIDDM

Det övergripande målet för detta programprojektanslag är utveckling av teknologier som leder till nya metoder för att studera, upptäcka och behandla typ 2-diabetes, och deras integration med hypotesdrivna diabetesforskningsprojekt. Forskningen kommer att ledas av ett administrativt kärnteam (Core C) under ledning av Dr. Newgard vid Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center i Duke för att säkerställa integrationen av alla analyser i projekten och kärnorna. Forskning inom PPG kommer att stödjas av två etablerade vetenskapliga kärnlaboratorier, inklusive den masspektrometri (MS)-baserade metaboliska profileringskärnan (Core B) från Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory under ledning av James Bain, Ph.D. och Metabolomic flux/Imaging Core (Core A) vid Advanced Imaging Research Center (AIRC) vid University of Texas Southwestern Medical Center under ledning av Dean Sherry, Ph.D.

Projekt 1-3 i det nuvarande programmet fortsätter djurmodellarbetet från den tidigare forskningen och projekt 4, som ska genomföras vid UTSWMC, lägger till en komponent för mänskliga studier samt ytterligare djurstudier. Målet med Projekt 1 (ledd av Dr. Newgard/Duke) är att samarbeta med de andra projekten och kärnorna för att till fullo förstå de metaboliska och molekylära förändringarna som leder till störd homeostas för grenad aminosyra (BCAA) och förlust av insulinkänslighet i djurmodeller, vilket leder till bättre förståelse av möjliga orsak/verkan-samband mellan BCAA och metabolisk sjukdom. Målet med Projekt 2 (leds av Dr. Muoio/Duke), som också arbetar med programmets andra komponenter, är att testa hypotesen att överdriven mitokondriell katabolism av lipider och BCAA spelar en central roll för att utlösa mitokondriell stress, insulinresistens och eventuellt metaboliskt misslyckande i skelettmuskulaturen under den patologiska utvecklingen av dietinducerad fetma. Projekt 3 (ledd av Dr. Burgess/UTSWMC) använder verktygen i kärnorna A och B för att hjälpa till att definiera den tidsmässiga sekvensen av förändringar i mitokondriell metabolism i levern under utveckling av leverinsulinresistens, och analyserar också bidraget från viktiga signalhändelser (insulin) receptorengagemang, mTOR-aktivering) och näringsämnen (BCAA, lipider) i denna process. Projekt 4 (leds av Dr. Malloy vid UTSWMC) kommer att utveckla och tillämpa nya högfältstekniker för 7T NMR-spektroskopi/metaboliskt flödesanalys för att hjälpa till att testa tre kärnhypoteser om utvecklingen av insulinresistens som härrör från projekt 1-3 (djurstudier) i mänskliga subjekt.

För projekt 4 är den aktuella begäran att upprätta ett protokoll för att variera platsen för 13C-märkning i flera fysiologiska molekyler: glukos, laktat, acetat, pyruvat och oktanoat. Alla dessa molekyler kan genomgå oxidation i citronsyracykeln och alla kan säkert administreras till människor. Avsikten är att studera ett särskilt 13C-märkningsmönster och molekyl hos 70 försökspersoner för att avgöra om nedströmsprodukter (som 13C-bikarbonat eller 13C-glutamat) på grund av oxidation i mitokondrierna kan detekteras i skelettmuskulatur eller i blod genom NMR-analys.

Ytterligare arbete kommer att inkludera användning av 31P-avbildning för att undersöka mitokondriell funktion genom att mäta fosforinnehållande metaboliter, såväl som pH och metaboliska flödesaktiviteter icke-invasivt.

Syfte 3 i detta projekt som ska påbörjas i september 2014 är en tvärsnittsstudie på överviktiga människor med mätningar av grenade aminosyror (BCAA) för att testa mitokondriell funktion i skelettmuskulaturen med hjälp av 7T 31P-avbildning och en insulinklämma (infusion av en glukosspårämne). Ämnen för mål 3-fasen av studien kommer att vara 25 till 60 år gamla.

Dessa nya högfälts-MR-tekniker kommer att integreras med de som till stor del finns i handen för att förstå mitokondriell funktion i lever och skelettmuskler i ett projekt som översätter de biologiska/mekanistiska resultaten av alla dessa bidragsprojekt till mänskliga studier.

Detta protokoll är främst för teknikutveckling. De flesta av försökspersonerna kommer att genomgå en 7T MR-undersökning eftersom optimal information förväntas från den starkare fältstyrkan. 3T MR-skannern kommer att användas när ett protokoll har upprättats för jämförelse.