Utvikling av nye terapier for NIDDM

Det overordnede målet for dette programprosjektbevilgningen er utvikling av teknologier som fører til nye metoder for å studere, oppdage og behandle type 2 diabetes, og deres integrering med hypotesedrevne diabetesforskningsprosjekter. Forskningen vil bli ledet av et administrativt kjerneteam (Core C) under ledelse av Dr. Newgard ved Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center på Duke for å sikre integrering av alle analyser i prosjektene og kjernene. Forskning innen PPG vil bli støttet av to etablerte vitenskapelige kjernelaboratorier inkludert den massespektrometri (MS)-baserte metabolske profileringskjernen (Core B) til Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory regissert av James Bain, Ph.D. og Metabolomic flux/Imaging Core (Core A) ved Advanced Imaging Research Center (AIRC) ved University of Texas Southwestern Medical Center under ledelse av Dean Sherry, Ph.D.

Prosjekt 1-3 i det nåværende programmet fortsetter dyremodellarbeidet til den tidligere forskningen, og prosjekt 4, som skal gjennomføres ved UTSWMC, legger til en komponent for menneskelige studier, så vel som flere dyrestudier. Målet med prosjekt 1 (ledet av Dr. Newgard/Duke) er å samarbeide med de andre prosjektene og kjernene for å fullt ut forstå de metabolske og molekylære endringene som fører til forstyrret forgrenet aminosyre (BCAA) homeostase og tap av insulinfølsomhet i dyremodeller, noe som fører til bedre forståelse av mulige årsak/virkning-forhold mellom BCAA og metabolsk sykdom. Målet med prosjekt 2 (ledet av Dr. Muoio/Duke), som også arbeider med de andre komponentene i programmet, er å teste hypotesen om at overdreven mitokondriell katabolisme av lipid og BCAA spiller en sentral rolle i å utløse mitokondrielt stress, insulinresistens og eventuell metabolsk svikt i skjelettmuskulatur under den patologiske progresjonen av diett-indusert fedme. Prosjekt 3 (ledet av Dr. Burgess/UTSWMC) bruker verktøyene i kjernene A og B for å hjelpe med å definere den tidsmessige sekvensen av endringer i mitokondriell metabolisme i leveren under utvikling av leverinsulinresistens, og dissekerer også bidraget fra viktige signalhendelser (insulin) reseptorengasjement, mTOR-aktivering) og næringsstoffer (BCAA, lipider) i denne prosessen. Prosjekt 4 (ledet av Dr. Malloy ved UTSWMC) vil utvikle og anvende nye høyfelts 7T NMR-spektroskopi/metabolisk fluksanalyseteknologi for å hjelpe til med å teste tre kjernehypoteser om utviklingen av insulinresistens som kommer fra prosjekt 1-3 (dyrestudier) i menneskelige subjekter.

For prosjekt 4 er den nåværende forespørselen å etablere en protokoll for å variere stedet for 13C-merking i flere fysiologiske molekyler: glukose, laktat, acetat, pyruvat og oktanoat. Alle disse molekylene kan gjennomgå oksidasjon i sitronsyresyklusen, og alle kan trygt administreres til mennesker. Hensikten er å studere et bestemt 13C-merkemønster og molekyl i 70 forsøkspersoner for å avgjøre om nedstrømsprodukter (som 13C-bikarbonat eller 13C-glutamat) på grunn av oksidasjon i mitokondriene kan påvises i skjelettmuskulatur eller i blod ved NMR-analyse.

Ytterligere arbeid vil inkludere bruk av 31P-avbildning for å undersøke mitokondriell funksjon ved å måle fosforholdige metabolitter, samt pH og metabolske fluksaktiviteter ikke-invasivt.

Mål 3 for dette prosjektet som skal starte i september 2014 er en tverrsnittsstudie i overvektige mennesker med målinger av forgrenede aminosyrer (BCAA) for å teste mitokondriell funksjon i skjelettmuskulatur ved bruk av 7T 31P-avbildning og en insulinklemme (infusjon av en glukosesporer). Forsøkspersonene for mål 3-fasen av studien vil være i alderen 25 til 60 år.

Disse nye høyfelts MR-teknologiene vil bli integrert med de som i stor grad er i hånden for å forstå mitokondriell funksjon i lever og skjelettmuskulatur i et prosjekt som oversetter de biologiske/mekanistiske funnene fra alle disse tilskuddsprosjektene til menneskelige studier.

Denne protokollen er primært for teknologiutvikling. De fleste av fagene vil gjennomgå en 7T MR-eksamen da det forventes optimal informasjon fra den sterkere feltstyrken. 3T MR-skanneren vil bli brukt når en protokoll er etablert for sammenligning.