Ontwikkeling van nieuwe therapieën voor NIDDM

Het overkoepelende doel van deze programmaprojectsubsidie ​​is de ontwikkeling van technologieën die leiden tot nieuwe methoden voor het bestuderen, opsporen en behandelen van type 2-diabetes, en hun integratie met hypothesegestuurde diabetesonderzoeksprojecten. Het onderzoek zal worden geleid door een Administratief Kernteam (Kern C) onder leiding van Dr. Newgard van het Sarah W. Stedman Voedings- en Metabolismecentrum van Duke om de integratie van alle analyses in de Projecten en Kernen te waarborgen. Onderzoek binnen de PPG zal worden ondersteund door twee gevestigde wetenschappelijke kernlaboratoria, waaronder de op massaspectrometrie (MS) gebaseerde metabolische profileringskern (Core B) van het Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory onder leiding van James Bain, Ph.D. en de Metabolomic flux/Imaging Core (Core A) in het Advanced Imaging Research Center (AIRC) van het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas onder leiding van Dean Sherry, Ph.D.

Projecten 1-3 van het huidige programma zetten het diermodelwerk van het eerdere onderzoek voort en Project 4, dat zal worden uitgevoerd bij UTSWMC, voegt een component humane studies toe, evenals aanvullende dierstudies. Het doel van Project 1 (geleid door Dr. Newgard/Duke) is om samen te werken met de andere projecten en kernen om volledig inzicht te krijgen in de metabole en moleculaire veranderingen die leiden tot verstoorde homeostase van aminozuren met vertakte keten (BCAA) en verlies van insulinegevoeligheid in diermodellen, wat leidt tot een beter begrip van mogelijke oorzaak/gevolg-relaties tussen BCAA en metabole ziekte. Het doel van Project 2 (geleid door Dr. Muoio/Duke), dat ook samenwerkt met de andere componenten van het programma, is om de hypothese te testen dat overmatig mitochondriaal katabolisme van lipiden en BCAA een centrale rol speelt bij het veroorzaken van mitochondriale stress, insulineresistentie en uiteindelijk metabolisch falen in skeletspieren tijdens de pathologische progressie van door voeding veroorzaakte obesitas. Project 3 (geleid door Dr. Burgess/UTSWMC) gebruikt de tools in Cores A en B om de temporele opeenvolging van veranderingen in het mitochondriale metabolisme in de lever tijdens de ontwikkeling van insulineresistentie in de lever te helpen definiëren, en ontleedt ook de bijdrage van belangrijke signaalgebeurtenissen (insuline receptorbetrokkenheid, mTOR-activering) en voedingsstoffen (BCAA, lipiden) in dit proces. Project 4 (geleid door Dr. Malloy van UTSWMC) zal nieuwe high-field 7T NMR-spectroscopie/metabolische fluxanalysetechnologieën ontwikkelen en toepassen om drie kernhypothesen over de ontwikkeling van insulineresistentie die voortkomen uit projecten 1-3 (dierstudies) te testen in menselijke subjecten.

Voor project 4 is het huidige verzoek om een ​​protocol op te stellen om de plaats van 13C-labeling in verschillende fysiologische moleculen te variëren: glucose, lactaat, acetaat, pyruvaat en octanoaat. Al deze moleculen kunnen oxidatie ondergaan in de citroenzuurcyclus en ze kunnen allemaal veilig aan menselijke proefpersonen worden toegediend. De bedoeling is om een ​​bepaald 13C-labelingspatroon en -molecuul bij 70 proefpersonen te bestuderen om te bepalen of stroomafwaartse producten (zoals 13C-bicarbonaat of 13C-glutamaat) als gevolg van oxidatie in de mitochondriën kunnen worden gedetecteerd in skeletspieren of in bloed door middel van NMR-analyse.

Bijkomend werk omvat het gebruik van 31P-beeldvorming om de mitochondriale functie te onderzoeken door niet-invasieve meting van fosforbevattende metabolieten, evenals pH en metabole fluxactiviteiten.

Doel 3 van dit project dat in september 2014 van start gaat, is een dwarsdoorsnede-onderzoek bij mensen met overgewicht met metingen van aminozuren met vertakte keten (BCAA) om de mitochondriale functie in skeletspieren te testen met behulp van 7T 31P-beeldvorming en een insulineklem (infusie van een glucose tracer). Onderwerpen voor de doelstelling 3-fase van het onderzoek zijn tussen de 25 en 60 jaar oud.

Deze nieuwe high-field MR-technologieën zullen worden geïntegreerd met de technologieën die grotendeels beschikbaar zijn voor het begrijpen van de mitochondriale functie in lever en skeletspieren in een project dat de biologische/mechanistische bevindingen van al deze subsidieprojecten vertaalt naar humane studies.

Dit protocol is in de eerste plaats bedoeld voor technologieontwikkeling. De meeste proefpersonen ondergaan een 7T MR-onderzoek omdat optimale informatie wordt verwacht van de sterkere veldsterkte. De 3T MR-scanner zal worden gebruikt zodra een protocol ter vergelijking is opgesteld.