Rozwój nowych terapii dla NIDDM

Nadrzędnym celem tego grantu na projekt programowy jest rozwój technologii prowadzących do nowych metod badania, wykrywania i leczenia cukrzycy typu 2 oraz ich integracja z projektami badawczymi dotyczącymi cukrzycy opartymi na hipotezach. Badania będą prowadzone przez zespół Administrative Core (Core C) pod kierownictwem dr Newgarda z Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center w Duke, aby zapewnić integrację wszystkich analiz w projektach i rdzeniach. Badania w ramach PPG będą wspierane przez dwa uznane laboratoria naukowe, w tym rdzeń profilowania metabolicznego oparty na spektrometrii mas (MS) (Core B) z Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory kierowany przez dr Jamesa Baina. oraz Metabolomic flux/Imaging Core (Core A) w Advanced Imaging Research Center (AIRC) przy University of Texas Southwestern Medical Center pod kierownictwem dr Deana Sherry'ego.

Projekty 1-3 obecnego programu kontynuują pracę na modelach zwierzęcych z poprzednich badań, a Projekt 4, który ma być prowadzony w UTSWMC, dodaje element badań na ludziach, a także dodatkowe badania na zwierzętach. Celem Projektu 1 (prowadzonym przez dr Newgarda/Duke'a) jest współpraca z innymi projektami i rdzeniami, aby w pełni zrozumieć zmiany metaboliczne i molekularne, które prowadzą do zaburzonej homeostazy aminokwasów rozgałęzionych (BCAA) i utraty wrażliwości na insulinę u modele zwierzęce, co prowadzi do lepszego zrozumienia możliwych związków przyczynowo-skutkowych między BCAA a chorobami metabolicznymi. Celem Projektu 2 (kierowanego przez dr Muoio/Duke'a), współpracującego również z innymi komponentami programu, jest przetestowanie hipotezy, że nadmierny mitochondrialny katabolizm lipidów i BCAA odgrywa kluczową rolę w wyzwalaniu stresu mitochondrialnego, oporności na insulinę i ewentualna niewydolność metaboliczna mięśni szkieletowych podczas patologicznego postępu otyłości wywołanej dietą. Projekt 3 (kierowany przez dr Burgessa/UTSWMC) wykorzystuje narzędzia w rdzeniach A i B, aby pomóc określić czasową sekwencję zmian w metabolizmie mitochondriów w wątrobie podczas rozwoju wątrobowej oporności na insulinę, a także analizuje wkład kluczowych zdarzeń sygnalizacyjnych (insulina zaangażowanie receptorów, aktywacja mTOR) i składników odżywczych (BCAA, lipidy) w tym procesie. Projekt 4 (kierowany przez dr Malloy z UTSWMC) opracuje i zastosuje nowe technologie spektroskopii 7T NMR/analizy strumienia metabolicznego w wysokim polu, aby pomóc przetestować trzy podstawowe hipotezy dotyczące rozwoju insulinooporności wynikające z projektów 1-3 (badania na zwierzętach) w podmioty ludzkie.

W przypadku projektu 4 aktualne żądanie dotyczy ustanowienia protokołu zmiany miejsca znakowania 13C w kilku cząsteczkach fizjologicznych: glukozie, mleczanie, octanie, pirogronianie i oktanonianie. Wszystkie te cząsteczki mogą ulegać utlenianiu w cyklu kwasu cytrynowego i wszystkie mogą być bezpiecznie podawane ludziom. Celem jest zbadanie określonego wzorca znakowania i cząsteczki 13C u 70 osób w celu ustalenia, czy dalsze produkty (takie jak wodorowęglan 13C lub glutaminian 13C) powstałe w wyniku utleniania w mitochondriach można wykryć w mięśniach szkieletowych lub we krwi za pomocą analizy NMR.

Dodatkowe prace będą obejmować wykorzystanie obrazowania 31P do badania funkcji mitochondriów poprzez nieinwazyjny pomiar metabolitów zawierających fosfor, a także pH i przepływów metabolicznych.

Celem 3 tego projektu, który ma się rozpocząć we wrześniu 2014 r., jest przekrojowe badanie u ludzi z nadwagą z pomiarami aminokwasów rozgałęzionych (BCAA) w celu zbadania funkcji mitochondriów w mięśniach szkieletowych przy użyciu obrazowania 7T 31P i klamry insulinowej (wlew znacznik glukozy). Uczestnicy fazy Celu 3 badania będą w wieku od 25 do 60 lat.

Te nowe technologie rezonansu magnetycznego o wysokim polu zostaną zintegrowane z technologiami, które w dużej mierze służą do zrozumienia funkcji mitochondriów w wątrobie i mięśniach szkieletowych w ramach projektu, który przekłada biologiczne/mechanistyczne odkrycia wszystkich tych projektów grantowych na badania na ludziach.

Protokół ten służy przede wszystkim do rozwoju technologii. Większość badanych zostanie poddana badaniu 7T MR, ponieważ oczekuje się optymalnych informacji z silniejszego pola. Skaner 3T MR zostanie użyty po ustaleniu protokołu do porównania.