Desarrollo de nuevas terapias para NIDDM

El objetivo general de esta subvención para proyectos de programas es el desarrollo de tecnologías que conduzcan a nuevos métodos para estudiar, detectar y tratar la diabetes tipo 2, y su integración con proyectos de investigación de diabetes basados ​​en hipótesis. La investigación será dirigida por un equipo del Núcleo Administrativo (Núcleo C) bajo la dirección del Dr. Newgard en el Centro de Nutrición y Metabolismo Sarah W. Stedman en Duke para garantizar la integración de todos los análisis en los Proyectos y Núcleos. La investigación dentro del PPG contará con el apoyo de dos laboratorios centrales científicos establecidos, incluido el núcleo de perfilado metabólico basado en espectrometría de masas (MS) (Core B) del Laboratorio central de metabolómica del Centro Duke Stedman dirigido por James Bain, Ph.D. y el Núcleo de imágenes/flujo metabólico (Core A) en el Centro de investigación de imágenes avanzadas (AIRC) del Centro médico Southwestern de la Universidad de Texas bajo la dirección de Dean Sherry, Ph.D.

Los Proyectos 1-3 del programa actual continúan el trabajo de modelo animal de la investigación anterior y el Proyecto 4, que se llevará a cabo en UTSWMC, agrega un componente de estudios en humanos, así como estudios adicionales en animales. El objetivo del Proyecto 1 (dirigido por el Dr. Newgard/Duke) es colaborar con los otros proyectos y núcleos para comprender completamente los cambios metabólicos y moleculares que conducen a la alteración de la homeostasis de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) y la pérdida de la sensibilidad a la insulina en modelos animales, lo que conduce a una mejor comprensión de las posibles relaciones causa/efecto entre los BCAA y las enfermedades metabólicas. El objetivo del Proyecto 2 (dirigido por el Dr. Muoio/Duke), que también trabaja con los otros componentes del programa, es probar la hipótesis de que el catabolismo mitocondrial excesivo de lípidos y BCAA juega un papel central en el desencadenamiento del estrés mitocondrial, la resistencia a la insulina y eventual falla metabólica en el músculo esquelético durante la progresión patológica de la obesidad inducida por la dieta. El Proyecto 3 (dirigido por el Dr. Burgess/UTSWMC) usa las herramientas de los Núcleos A y B para ayudar a definir la secuencia temporal de los cambios en el metabolismo mitocondrial en el hígado durante el desarrollo de la resistencia a la insulina hepática, y también analiza la contribución de los eventos de señalización clave (insulina compromiso del receptor, activación de mTOR) y nutrientes (BCAA, lípidos) en este proceso. El Proyecto 4 (dirigido por el Dr. Malloy en UTSWMC) desarrollará y aplicará nuevas tecnologías de análisis de flujo metabólico/espectroscopia 7T RMN de alto campo para ayudar a probar tres hipótesis centrales sobre el desarrollo de la resistencia a la insulina que emanan de los Proyectos 1-3 (estudios en animales) en sujetos humanos.

Para el proyecto 4, la solicitud actual es establecer un protocolo para variar el sitio de marcaje de 13C en varias moléculas fisiológicas: glucosa, lactato, acetato, piruvato y octanoato. Todas estas moléculas pueden sufrir oxidación en el ciclo del ácido cítrico y todas pueden administrarse de forma segura a sujetos humanos. La intención es estudiar una molécula y un patrón de etiquetado de 13C en particular en 70 sujetos para determinar si los productos aguas abajo (como el bicarbonato de 13C o el glutamato de 13C) debido a la oxidación en las mitocondrias pueden detectarse en el músculo esquelético o en la sangre mediante análisis de RMN.

El trabajo adicional incluirá el uso de imágenes 31P para sondear la función mitocondrial midiendo los metabolitos que contienen fósforo, así como el pH y las actividades de flujo metabólico de forma no invasiva.

El objetivo 3 de este proyecto, que comenzará en septiembre de 2014, es un estudio transversal en humanos con sobrepeso con mediciones de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) para evaluar la función mitocondrial en el músculo esquelético utilizando imágenes 7T 31P y una pinza de insulina (infusión de un trazador de glucosa). Los sujetos de la fase Objetivo 3 del estudio tendrán entre 25 y 60 años de edad.

Estas nuevas tecnologías de RM de alto campo se integrarán con las que se encuentran disponibles en gran medida para comprender la función mitocondrial en el hígado y el músculo esquelético en un proyecto que traduce los hallazgos biológicos/mecanicistas de todos estos proyectos de subvenciones a estudios en humanos.

Este protocolo es principalmente para el desarrollo de tecnología. La mayoría de los sujetos se someterán a un examen de RM 7T, ya que se espera una información óptima de la mayor intensidad de campo. El escáner 3T MR se utilizará una vez que se haya establecido un protocolo para la comparación.