Desenvolvimento de Novas Terapias para NIDDM

O objetivo geral desta concessão de projeto de programa é o desenvolvimento de tecnologias que levam a novos métodos para estudar, detectar e tratar o diabetes tipo 2 e sua integração com projetos de pesquisa de diabetes orientados por hipóteses. A pesquisa será conduzida por uma equipe do Núcleo Administrativo (Core C) sob a direção do Dr. Newgard no Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center em Duke para garantir a integração de todas as análises nos Projetos e Núcleos. A pesquisa dentro do PPG será apoiada por dois laboratórios científicos estabelecidos, incluindo o núcleo de perfil metabólico baseado em espectrometria de massa (MS) (Core B) do Duke Stedman Center Metabolomics Core Laboratory dirigido por James Bain, Ph.D. e o fluxo metabolômico/núcleo de imagem (núcleo A) no centro de pesquisa de imagem avançada (AIRC) da Universidade do Texas Southwestern Medical Center, sob a direção de Dean Sherry, Ph.D.

Os projetos 1-3 do programa atual continuam o trabalho de modelo animal da pesquisa anterior e o Projeto 4, a ser conduzido na UTSWMC, adiciona um componente de estudos humanos, bem como estudos adicionais em animais. O objetivo do Projeto 1 (liderado pelo Dr. Newgard/Duke) é colaborar com os outros projetos e núcleos para compreender completamente as alterações metabólicas e moleculares que levam à perturbação da homeostase dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) e à perda da sensibilidade à insulina em modelos animais, levando assim a uma melhor compreensão das possíveis relações de causa/efeito entre BCAA e doenças metabólicas. O objetivo do Projeto 2 (liderado pelo Dr. Muoio/Duke), também trabalhando com os outros componentes do programa, é testar a hipótese de que o catabolismo mitocondrial excessivo de lipídios e BCAA desempenha um papel central no desencadeamento do estresse mitocondrial, resistência à insulina e eventual falha metabólica no músculo esquelético durante a progressão patológica da obesidade induzida por dieta. O Projeto 3 (liderado pelo Dr. Burgess/UTSWMC) usa as ferramentas dos Núcleos A e B para ajudar a definir a sequência temporal das alterações no metabolismo mitocondrial no fígado durante o desenvolvimento da resistência hepática à insulina e também disseca a contribuição dos principais eventos de sinalização (insulina envolvimento do receptor, ativação mTOR) e nutrientes (BCAA, lipídios) neste processo. O Projeto 4 (liderado pelo Dr. Malloy na UTSWMC) desenvolverá e aplicará novas tecnologias de análise de fluxo metabólico/espectroscopia 7T de alto campo para ajudar a testar três hipóteses centrais sobre o desenvolvimento de resistência à insulina proveniente dos Projetos 1-3 (estudos em animais) em Sujeitos humanos.

Para o projeto 4, a solicitação atual é estabelecer um protocolo para variar o local de marcação de 13C em várias moléculas fisiológicas: glicose, lactato, acetato, piruvato e octanoato. Todas essas moléculas podem sofrer oxidação no ciclo do ácido cítrico e todas podem ser administradas com segurança a seres humanos. A intenção é estudar um determinado padrão de rotulagem 13C e molécula em 70 indivíduos para determinar se os produtos a jusante (como 13C bicarbonato ou 13C glutamato) devido à oxidação na mitocôndria podem ser detectados no músculo esquelético ou no sangue por análise de RMN.

O trabalho adicional incluirá o uso de imagens 31P para sondar a função mitocondrial, medindo metabólitos contendo fósforo, bem como pH e atividades de fluxo metabólico de forma não invasiva.

O objetivo 3 deste projeto a começar em setembro de 2014 é um estudo transversal em humanos com excesso de peso com medições de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) para testar a função mitocondrial no músculo esquelético usando imagens 7T 31P e um clamp de insulina (infusão de um rastreador de glicose). Os participantes da fase Objetivo 3 do estudo terão de 25 a 60 anos de idade.

Essas novas tecnologias de ressonância magnética de alto campo serão integradas àquelas amplamente disponíveis para entender a função mitocondrial no fígado e no músculo esquelético em um projeto que traduz as descobertas biológicas/mecanísticas de todos esses projetos de financiamento para estudos humanos.

Este protocolo é principalmente para desenvolvimento de tecnologia. A maioria dos participantes passará por um exame de 7T MR, pois informações ideais são esperadas da força de campo mais forte. O scanner 3T MR será usado assim que um protocolo for estabelecido para comparação.