肺移植のための自家 CD117+ 前駆細胞動員

研究者らは、タンパク質「分化抗原 117 のクラスター」(CD117) の細胞表面発現によって定義される、骨髄に見られる幹細胞を利用する新しい治療法を開発しました。 マウス心臓移植モデルでこれらの幹細胞を利用した研究では、移植された心臓の生存率が大幅に改善されたことが実証されました (未処理の心臓移植で見られた場合の 5 倍以上)。 マウスでの in vitro 研究では、これらの細胞がパラクリン (一次) メカニズムと接触依存 (低次) メカニズムの両方によって T 細胞の活性化/増殖を阻害することにより、免疫系を阻害するように機能することも示されています。 重要なことに、これらの幹細胞は意図された移植レシピエント (自家) から採取されます。これらの細胞は、理論的には患者にリスクがありません。 これは、ドナーから採取される他の幹細胞療法とは大きく異なり、患者は生命を脅かす可能性のある免疫反応を発症する重大なリスクにさらされます。 私たち自身の幹細胞の使用は潜在的に安全であるため、ヒト移植患者における自家 CD117 幹細胞 (SC) 療法の迅速な研究、開発、および実装は理論的に可能です。 したがって、これらの細胞は、組織および臓器移植の分野、ならびに自己免疫に大きな影響を与える可能性があり、組織/細胞の生着を改善し、急性拒絶反応を減少させ、および/または臓器移植耐性を促進する可能性があります免疫抑制）。 完全な臨床開発 (ヒトでの有効性試験) の前に、次のステップは、潜在的なヒトレシピエントからこれらの細胞を比較的大量に取得するための安全で有効な手段を開発することです。 細胞捕捉のための骨髄生検にはリスクがないわけではないため (特に、潜在的な肺移植レシピエントにとって)、研究者は、CXC-ケモカイン受容体 4 (CXCR4) 阻害剤である Plerixafor (Mozobil) を使用して、骨髄由来の流出を引き起こすことを提案しています。 CD117+ 細胞を末梢血に移し、アフェレーシス/ポジティブセレクションで捕捉します。 成功した場合、次のステップは、移植を待っているヒト患者と通常のコントロールで最初の安全性研究を行うことです (ただし、この最初のプロトコルの目標ではありません)。 これらの研究は、大規模な臨床有効性試験と、ヒト疾患に対する最終的な適応/実装につながる可能性を秘めています。

一次評価項目: ベースライン時およびプレリキサホル (モゾビル) 治療後の末梢血 1 ミリリットル (ml) あたりの循環 CD117+ 細胞数 (ml あたりの末梢血 CD117+ 細胞の変化)。

二次結果の測定:

i.) プレリキサホル (モゾビル) 関連の有害事象 (AE) の数。 ii.) プレリキサホル（モゾビル）関連有害事象の患者数 ⅲ） プレリキサホル（モゾビル）関連の重篤な有害事象（SAE）の数。 iv.) プレリキサホル（モゾビル）関連の重篤な有害事象（SAE）の患者数。

添付文書に記載されているように、造血幹細胞動員中の最も一般的な副作用 (10% 以上) は、下痢 (37%)、吐き気 (34%)、疲労 (27%)、注射部位反応 (34%)、頭痛 (22%)、関節痛 (13%)、めまい (11%)、嘔吐 (10%)。 これらの大部分は、アフェレーシスも受けている患者で発生したことに注意する必要があります。

結果測定の時間枠:

一次結果測定時間枠: ベースライン時およびプレリキサホル (モゾビル) 治療後 8 時間

二次結果測定時間枠:

i.): プレリキサホル (モゾビル) 治療後最初の 30 分間、プレリキサホル (モゾビル) 治療後 1 週間、および治療後 1 年まで継続的に。

ii.): 投与後最初の 30 分間、プレリキサホル (モゾビル) 治療後 1 週間、治療後 1 年まで、プレリキサフォル (モゾビル) 治療後 1 週間、治療後 1 年まで。

iii.): 投与後最初の 30 分間、プレリキサホル (モゾビル) 治療後 1 週間、治療後 1 年まで、プレリキサフォル (モゾビル) 治療後 1 週間、治療後 1 年まで。

iv.): 投与後最初の 30 分間、プレリキサホル (モゾビル) 治療後 1 週間、治療後 1 年まで、プレリキサフォル (モゾビル) 治療後 1 週間、治療後 1 年まで。

主な研究目標:

Plerixafor (Mozobil) が、肺移植待機リストにある慢性肺疾患患者の骨髄から CD117+ 前駆細胞を動員するかどうかを判断する (対正常対照)。 CD117+ 細胞のベースライン数とプレリキサホルの 8 時間後の細胞数を比較して、動員の有効性を判断します。

一次結果は、将来の研究の後の時点で再注入するために十分な細胞を分離するために必要となる可能性のあるアフェレーシスのラウンド数を決定するために使用されます。

意義：

研究者が十分な数の自家 CD117+ 細胞を動員できれば、最終的には移植時にそれらを再注入して、ヒト肺移植後の急性拒絶反応を無効にできるかどうかを判断します (今後の研究)。 自家細胞には移植片対宿主病（GVHD）のリスクがないため、研究者らは同種幹細胞よりも安全であると考えています。

仮説：

これらの実験は、CXCR4拮抗作用（Plerixafor）を介した骨髄から末梢血（PB）へのCD117 +幹細胞動員の有効性、および末期肺疾患が幹細胞動員能力に影響を与えるかどうかを実証する必要があります. さらに、これらの結果は、将来の研究のために、臨床注入 (10e7) に十分な幹細胞数を達成するために必要な末梢血アフェレーシスのラウンド数を数学的に推定するために使用されます。

方法:

実験では、プレリキサホル（モゾビル）治療（240mcg/kg 皮下）の前、および表 1 のように治療の 8 時間後に、肺移植を待つ同意済みの患者（および正常対照）から血液を採取します。

表1：

患者カテゴリー PB ベースライン分析 プレリキサホル (モゾビル) Rx PB 分析 Rx の 8 時間後

Tx 待機中 (n=15、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 5 人、嚢胞性線維症 (CF) 5 人、肺線維症 (PF) 5 人) フローサイトメトリーによる CD117 分離/分析 あり - 240 mcg/kg CD117+ 幹細胞の分離/分析フローサイトメトリーによる

正常対照 (n=5) フローサイトメトリーによる CD117 分離/分析 あり - 240mcg/kg フローサイトメトリーによる CD117+ 幹細胞の分離/分析