Mobilisation des cellules progénitrices CD117+ autologues pour la transplantation pulmonaire

Les chercheurs ont développé une nouvelle thérapie utilisant une cellule souche trouvée dans la moelle osseuse qui est définie par l'expression à la surface cellulaire de la protéine "cluster of differentiation antigen 117" (CD117). Des études utilisant ces cellules souches dans un modèle de transplantation cardiaque chez la souris ont démontré une amélioration significative de la survie des cœurs transplantés (jusqu'à plus de 5 fois celle observée avec les transplantations cardiaques non traitées). Des études in vitro chez la souris montrent également que ces cellules agissent pour inhiber le système immunitaire en inhibant l'activation/prolifération des lymphocytes T par des mécanismes paracrines (primaires) et dépendants du contact (inférieurs). Il est important de noter que ces cellules souches sont prélevées sur le receveur prévu (autologues) et que ces cellules font normalement partie de leur propre corps (en petit nombre) ; ces cellules sont théoriquement sans risque pour le patient. Ceci est très différent des autres thérapies à base de cellules souches, qui sont prélevées sur le donneur et, en tant que telles, exposent le patient à un risque important de développer des réactions immunitaires potentiellement mortelles. Parce que l'utilisation de nos propres cellules souches est potentiellement sûre, l'étude, le développement et la mise en œuvre rapides d'une thérapie par cellules souches CD117 autologues (SC) chez les patients humains transplantés sont théoriquement possibles. Par conséquent, ces cellules ont un potentiel d'impact élevé pour le domaine de la transplantation de tissus et d'organes ainsi que pour l'auto-immunité - pour potentiellement améliorer la greffe tissulaire/cellulaire, diminuer le rejet aigu et/ou favoriser la tolérance à la greffe d'organe (absence de rejet malgré l'absence de immunosuppression). Avant le développement clinique complet (essais d'efficacité chez l'homme), l'étape suivante consiste à développer un moyen sûr et efficace pour obtenir des quantités relativement importantes de ces cellules à partir de receveurs humains potentiels. Comme la biopsie de la moelle osseuse pour la capture cellulaire n'est pas sans risque (en particulier pour les receveurs potentiels d'une greffe de poumon), les chercheurs proposent d'utiliser Plerixafor (Mozobil), un inhibiteur du récepteur 4 de la chimiokine CXC (CXCR4) pour provoquer l'efflux de la moelle osseuse dérivée Cellules CD117+ vers le sang périphérique pour capture par aphérèse/sélection positive. En cas de succès, la prochaine étape consistera à effectuer des études de sécurité initiales chez des patients humains en attente de transplantation et des contrôles normaux (ce n'est cependant pas un objectif de ce protocole initial). Ces études ont le potentiel de mener à des essais d'efficacité clinique à grande échelle et à une indication/mise en œuvre ultime pour des maladies humaines.

Critère de jugement principal : Le nombre de cellules CD117+ circulantes par millilitre (ml) de sang périphérique au départ et après le traitement par Plerixafor (Mozobil) (modification des cellules CD117+ du sang périphérique par ml).

Mesures de résultats secondaires :

i.) Le nombre d'événements indésirables (EI) liés au Plerixafor (Mozobil). ii.) Le nombre de patients avec des EI liés au Plerixafor (Mozobil) iii.) Le nombre d'événements indésirables graves (EIG) liés au Plerixafor (Mozobil). iv.) Le nombre de patients atteints d'effets indésirables graves (EIG) liés au Plerixafor (Mozobil).

Comme indiqué dans la notice, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) lors de la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques étaient : diarrhée (37 %), nausées (34 %), fatigue (27 %), réaction au site d'injection (34 %), céphalées (22 %), arthralgies (13 %), étourdissements (11 %) et vomissements (10 %). Il convient de noter que la majorité de ceux-ci sont survenus chez des patients subissant également une aphérèse.

Délai de mesure des résultats :

Délai de mesure du critère de jugement principal : Au départ et 8 heures après le traitement par Plerixafor (Mozobil)

Calendrier des mesures des résultats secondaires :

i.): En continu pendant les 30 premières minutes après le traitement par Plerixafor (Mozobil), 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement.

ii.): Pendant les 30 premières minutes après l'administration, 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement, 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement.

iii.): Pendant les 30 premières minutes après l'administration, 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement, 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement.

iv.) : Pendant les 30 premières minutes après l'administration, 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement, 1 semaine après le traitement par Plerixafor (Mozobil) et jusqu'à 1 an après le traitement.

Objectifs principaux de l'étude :

Déterminer si Plerixafor (Mozobil) mobilisera les cellules progénitrices CD117+ de la moelle osseuse chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques sur la liste d'attente pour une greffe pulmonaire (par rapport aux témoins normaux). Nous comparerons le nombre initial de cellules CD117 + avec le nombre de cellules 8 heures après Plerixafor pour déterminer l'efficacité de la mobilisation.

Les principaux résultats seront utilisés pour déterminer le nombre de cycles d'aphérèse qui peuvent être nécessaires pour isoler suffisamment de cellules pour la réinfusion à des moments ultérieurs dans une étude future.

Importance:

Si les chercheurs peuvent mobiliser un nombre suffisant de cellules CD117+ autologues, ils finiront par les réinjecter au moment de la greffe pour déterminer si nous pouvons abroger le rejet aigu après une greffe de poumon humain (étude future). Les chercheurs pensent qu'elles sont plus sûres que les cellules souches allogéniques car il n'y a aucun risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) avec des cellules autologues.

Hypothèse:

Ces expériences devraient démontrer l'efficacité de la mobilisation des cellules souches CD117 + de la moelle osseuse au sang périphérique (PB) via l'antagonisme CXCR4 (Plerixafor) et si la maladie pulmonaire en phase terminale affecte la capacité à mobiliser les cellules souches. De plus, ces résultats seront utilisés pour extrapoler mathématiquement le nombre approximatif de cycles d'aphérèse du sang périphérique qui seront nécessaires pour atteindre un nombre adéquat de cellules souches pour la perfusion clinique (10e7) pour une étude future.

Méthodes :

Les expériences impliqueront de prélever du sang de patients consentants en attente d'une transplantation pulmonaire (ainsi que des témoins normaux) avant le traitement par Plerixafor (Mozobil) (240 mcg/kg par voie sous-cutanée), puis 8 heures après le traitement, comme indiqué dans le tableau 1.

TABLEAU 1:

Catégorie de patients Analyse de référence PB Plerixafor (Mozobil) Rx Analyse PB 8 heures après Rx

En attente de traitement (n = 15, 5 maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), 5 fibrose kystique (CF) et 5 fibrose pulmonaire (PF)) Isolement/analyse de CD117 par cytométrie en flux Oui - 240 mcg/kg Isolement/analyse de cellules souches CD117+ par cytométrie en flux

Contrôle normal (n = 5) Isolement/analyse de CD117 par cytométrie en flux Oui - 240 mcg/kg Isolement/analyse de cellules souches CD117+ par cytométrie en flux