Autologe CD117+ voorlopercelmobilisatie voor longtransplantatie

De onderzoekers hebben een nieuwe therapie ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van een stamcel die in het beenmerg wordt gevonden en die wordt bepaald door celoppervlakte-expressie van het eiwit "cluster van differentiatieantigeen 117" (CD117). Studies die deze stamcellen gebruiken in een muisharttransplantatiemodel hebben aangetoond dat de overleving van getransplanteerde harten aanzienlijk is verbeterd (meer dan 5 keer zo hoog als bij onbehandelde harttransplantaties). In-vitro-onderzoeken bij muizen tonen ook aan dat deze cellen werken om het immuunsysteem te remmen door T-celactivering/proliferatie te remmen door zowel paracriene (primaire) als contactafhankelijke (mindere) mechanismen. Belangrijk is dat deze stamcellen worden afgenomen van de beoogde ontvanger van de transplantatie (autoloog) en aangezien deze cellen normaal deel uitmaken van hun eigen lichaam (in kleine aantallen); deze cellen zijn theoretisch zonder risico voor de patiënt. Dit is heel anders dan andere stamceltherapieën, die van de donor worden afgenomen en als zodanig de patiënt een aanzienlijk risico geven op het ontwikkelen van mogelijk levensbedreigende immuunreacties. Omdat het gebruik van onze eigen stamcellen potentieel veilig is - de snelle studie, ontwikkeling en implementatie van autologe CD117-stamceltherapie (SC) bij menselijke transplantatiepatiënten is theoretisch mogelijk. Daarom hebben deze cellen een hoog impactpotentieel op het gebied van weefsel- en orgaantransplantatie, evenals auto-immuniteit - om mogelijk weefsel-/cellulaire implantatie te verbeteren, acute afstoting te verminderen en/of tolerantie voor orgaantransplantatie te bevorderen (gebrek aan afstoting ondanks geen bijkomende immuunonderdrukking). Voorafgaand aan volledige klinische ontwikkeling (werkzaamheidsproeven bij mensen), is de volgende stap het ontwikkelen van een veilige en doeltreffende manier om relatief grote hoeveelheden van deze cellen te verkrijgen van potentiële menselijke ontvangers. Aangezien beenmergbiopsie voor het vangen van cellen niet zonder risico is (vooral voor zieke potentiële longtransplantatiepatiënten), stellen de onderzoekers voor om Plerixafor (Mozobil) te gebruiken, een CXC-chemokinereceptor 4 (CXCR4)-remmer om efflux van uit beenmerg afgeleide weefsels te veroorzaken. CD117+-cellen naar het perifere bloed voor opname door aferese/positieve selectie. Indien succesvol, zal de volgende stap zijn om initiële veiligheidsonderzoeken uit te voeren bij menselijke patiënten die wachten op transplantatie en normale controles (dit is echter geen doel van dit initiële protocol). Deze onderzoeken hebben het potentieel om te leiden tot grootschalige klinische werkzaamheidsonderzoeken en uiteindelijke indicatie/implementatie voor ziekte(n) bij de mens.

Primaire uitkomstmaat: het aantal circulerende CD117+-cellen per milliliter (ml) perifeer bloed bij aanvang en na behandeling met Plerixafor (Mozobil) (verandering in CD117+-cellen in perifeer bloed per ml).

Secundaire uitkomstmaten:

i.) Het aantal aan Plerixafor (Mozobil) gerelateerde bijwerkingen (AE's). ii.) Het aantal patiënten met aan Plerixafor (Mozobil) gerelateerde bijwerkingen iii.) Het aantal aan Plerixafor (Mozobil) gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's). iv.) Het aantal patiënten met aan Plerixafor (Mozobil) gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's).

Zoals vermeld in de bijsluiter, waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥10%) tijdens mobilisatie van hematopoëtische stamcellen: diarree (37%), misselijkheid (34%), vermoeidheid (27%), reactie op de injectieplaats (34%), hoofdpijn (22%), artralgie (13%), duizeligheid (11%) en braken (10%). Opgemerkt moet worden dat de meerderheid hiervan optrad bij patiënten die ook aferese ondergingen.

Uitkomstmaat Tijdsbestek:

Primaire uitkomstmaat Tijdsbestek: bij aanvang en 8 uur na behandeling met Plerixafor (Mozobil)

Secundaire uitkomstmaten Tijdsbestek:

i.): Continu gedurende de eerste 30 minuten na de behandeling met Plerixafor (Mozobil), gedurende 1 week na de behandeling met Plerixafor (Mozobil), en tot 1 jaar na de behandeling.

ii.): Gedurende de eerste 30 minuten na toediening, 1 week na behandeling met Plerixafor (Mozobil) en tot 1 jaar na behandeling, 1 week na behandeling met Plerixafor (Mozobil) en tot 1 jaar na behandeling.

iii.): Gedurende de eerste 30 minuten na toediening, 1 week na behandeling met Plerixafor (Mozobil) en tot 1 jaar na behandeling, 1 week na behandeling met Plerixafor (Mozobil) en tot 1 jaar na behandeling.

iv.): Gedurende de eerste 30 minuten na toediening, 1 week na behandeling met Plerixafor (Mozobil) en tot 1 jaar na behandeling, 1 week na behandeling met Plerixafor (Mozobil) en tot 1 jaar na behandeling.

Primaire studiedoelen:

Om te bepalen of Plerixafor (Mozobil) CD117+ voorlopercellen uit het beenmerg zal mobiliseren bij patiënten met chronische longziekten op de wachtlijst voor longtransplantatie (versus normale controles). We zullen basislijntellingen van CD117+-cellen vergelijken met celtellingen 8 uur na Plerixafor om de doeltreffendheid van mobilisatie te bepalen.

De primaire resultaten zullen worden gebruikt om het aantal ronden van aferese te bepalen dat nodig kan zijn om voldoende cellen te isoleren voor herfusie op latere tijdstippen in een toekomstige studie.

Betekenis:

Als de onderzoekers een voldoende aantal autologe CD117+-cellen kunnen mobiliseren, zullen ze deze uiteindelijk opnieuw infuseren op het moment van transplantatie om te bepalen of we acute afstoting na menselijke longtransplantatie kunnen opheffen (toekomstig onderzoek). De onderzoekers zijn van mening dat deze veiliger zijn dan allogene stamcellen, aangezien er geen risico is op graft-versus-hostziekte (GVHD) met autologe cellen.

Hypothese:

Deze experimenten moeten de effectiviteit aantonen van CD117+-stamcelmobilisatie van het beenmerg naar het perifere bloed (PB) via CXCR4-antagonisme (Plerixafor) en of longziekte in het eindstadium het vermogen om stamcellen te mobiliseren beïnvloedt. Bovendien zullen deze resultaten worden gebruikt om wiskundig te extrapoleren hoeveel rondes perifere bloedaferese ongeveer nodig zijn om voldoende stamcelaantallen te bereiken voor klinische infusie (10e7) voor een toekomstige studie.

methoden:

Experimenten omvatten het afnemen van bloed van goedgekeurde patiënten die wachten op longtransplantatie (evenals normale controles) voorafgaand aan de behandeling met Plerixafor (Mozobil) (240 mcg/kg subcutaan) en vervolgens 8 uur na de behandeling zoals in tabel 1.

TAFEL 1:

Patiënt Categorie PB baseline-analyse Plerixafor (Mozobil) Rx PB-analyse 8 uur na Rx

In afwachting van Tx (n=15, 5 chronische obstructieve longziekte (COPD), 5 Cystic Fibrosis (CF) en 5 Pulmonary Fibrosis (PF)) CD117 isolatie/analyse door flowcytometrie Ja - 240 mcg/kg CD117+ stamcelisolatie/analyse door flowcytometrie

Normale controle (n=5) CD117 isolatie/analyse door flowcytometrie Ja - 240 mcg/kg CD117+ stamcelisolatie/analyse door flowcytometrie