Autolog CD117+ stamcellsmobilisering för lungtransplantation

Utredarna har utvecklat en ny terapi som använder en stamcell som finns i benmärgen som definieras av cellytexpression av proteinet "kluster av differentieringsantigen 117" (CD117). Studier som använder dessa stamceller i en mushjärttransplantationsmodell har visat signifikant förbättrad överlevnad för transplanterade hjärtan (så mycket som mer än 5 gånger så mycket som ses med obehandlade hjärttransplantationer). In vitro-studier på möss visar också att dessa celler verkar för att hämma immunsystemet genom att hämma T-cellsaktivering/-proliferation av både parakrina (primära) och kontaktberoende (mindre) mekanismer. Viktigt är att dessa stamceller tas från den avsedda transplantationsmottagaren (autolog) och eftersom dessa celler normalt är en del av sin egen kropp (i ett litet antal); dessa celler är teoretiskt sett utan risk för patienten. Detta skiljer sig mycket från andra stamcellsterapier, som tas från givaren och som sådan utsätter patienten för en betydande risk att utveckla potentiellt livshotande immunreaktioner. Eftersom användningen av våra egna stamceller är potentiellt säker - är det teoretiskt möjligt att snabbt studera, utveckla och implementera autolog CD117 stamcellsterapi (SC) hos mänskliga transplantationspatienter. Därför har dessa celler stor inverkanspotential för området vävnads- och organtransplantation såväl som autoimmunitet - för att potentiellt förbättra vävnads-/cellulär engraftment, minska akut avstötning och/eller främja organtransplantationstolerans (brist på avstötning trots att det inte finns någon samtidig immunsuppression). Inför fullständig klinisk utveckling (effektivitetsprövningar på människor) är nästa steg att utveckla ett säkert och effektivt sätt att erhålla relativt stora mängder av dessa celler från potentiella mänskliga mottagare. Eftersom benmärgsbiopsi för cellinfångning inte är utan risk (särskilt för sjuka potentiella lungtransplanterade mottagare), föreslår utredarna att använda Plerixafor (Mozobil), en CXC-kemokinreceptor 4 (CXCR4)-hämmare för att orsaka utflöde av benmärgshärledda CD117+-celler till det perifera blodet för infångning genom aferes/positivt urval. Om det lyckas kommer nästa steg att vara att utföra initiala säkerhetsstudier på mänskliga patienter som väntar på transplantation och normala kontroller (inte ett mål för detta initiala protokoll dock). Dessa studier har potential att leda till storskaliga kliniska effektprövningar och slutgiltig indikation/implementering för mänsklig(a) sjukdom(ar).

Primärt resultatmått: Antalet cirkulerande CD117+-celler per milliliter (ml) perifert blod vid baslinjen och efter behandling med Plerixafor (Mozobil) (förändring av CD117+-celler i perifert blod per ml).

Sekundära resultatmått:

i.) Antalet Plerixafor (Mozobil) relaterade biverkningar (AE). ii.) Antalet patienter med Plerixafor (Mozobil) relaterade biverkningar iii.) Antalet plerixafor (Mozobil) relaterade allvarliga biverkningar (SAE). iv.) Antalet patienter med Plerixafor (Mozobil) relaterade allvarliga biverkningar (SAE).

Som anges i bipacksedeln var de vanligaste biverkningarna (≥10%) vid mobilisering av hematopoetiska stamceller: diarré (37%), illamående (34%), trötthet (27%), reaktion på injektionsstället (34%), huvudvärk (22 %), artralgi (13 %), yrsel (11 %) och kräkningar (10 %). Det bör noteras att majoriteten av dessa inträffade hos patienter som också genomgick aferes.

Tidsram för resultatmätning:

Primärt resultatmått Tidsram: Vid baslinjen och 8 timmar efter behandling med Plerixafor (Mozobil)

Tidsram för sekundära resultatmått:

i.): Kontinuerligt under de första 30 minuterna efter behandling med Plerixafor (Mozobil), 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil), och upp till 1 år efter behandling.

ii.): Under de första 30 minuterna efter administrering, 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil) och upp till 1 år efter behandling, 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil) och upp till 1 år efter behandling.

iii.): Under de första 30 minuterna efter administrering, 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil) och upp till 1 år efter behandling, 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil) och upp till 1 år efter behandling.

iv.): Under de första 30 minuterna efter administrering, 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil) och upp till 1 år efter behandling, 1 vecka efter behandling med Plerixafor (Mozobil) och upp till 1 år efter behandling.

Primära studiemål:

För att avgöra om Plerixafor (Mozobil) kommer att mobilisera CD117+ progenitorceller från benmärgen hos patienter med kroniska lungsjukdomar på lungtransplantationsväntlistan (mot normala kontroller). Vi kommer att jämföra baslinjeantal av CD117+-celler med cellantal 8 timmar efter Plerixafor för att bestämma effektiviteten av mobilisering.

De primära resultaten kommer att användas för att bestämma antalet omgångar av aferes som kan krävas för att isolera tillräckligt med celler för återinfusion vid senare tidpunkter i en framtida studie.

Betydelse:

Om utredarna kan mobilisera ett tillräckligt antal autologa CD117+-celler, kommer de så småningom att återinfundera dem vid tidpunkten för transplantationen för att avgöra om vi kan upphäva akut avstötning efter human lungtransplantation (framtida studie). Utredarna tror att dessa är säkrare än allogena stamceller eftersom det inte finns någon risk för transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD) med autologa celler.

Hypotes:

Dessa experiment bör visa effektiviteten av CD117+ stamcellsmobilisering från benmärgen till det perifera blodet (PB) via CXCR4-antagonism (Plerixafor) och om lungsjukdom i slutstadiet påverkar förmågan att mobilisera stamceller. Dessutom kommer dessa resultat att användas för att matematiskt extrapolera ungefär hur många omgångar av perifer blodaferes som kommer att krävas för att uppnå adekvat stamcellsantal för klinisk infusion (10e7) för en framtida studie.

Metoder:

Experiment kommer att involvera att ta blod från patienter med samtycke som väntar på lungtransplantation (liksom normala kontroller) före behandling med Plerixafor (Mozobil) (240 mcg/kg subkutant) och sedan 8 timmar efter behandling enligt tabell 1.

BORD 1:

Patientkategori PB baslinjeanalys Plerixafor (Mozobil) Rx PB-analys 8 timmar efter Rx

Väntar på Tx (n=15, 5 kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), 5 cystisk fibros (CF) och 5 lungfibros (PF)) CD117 isolering/analys genom flödescytometri Ja - 240 mcg/kg CD117+ stamcellsisolering/analys av Flow Cytometri

Normal kontroll (n=5) CD117-isolering/analys med flödescytometri Ja - 240 mcg/kg CD117+ stamcellsisolering/analys med flödescytometri