Autológ CD117+ progenitor sejt mobilizáció tüdőtranszplantációhoz

A kutatók új terápiát fejlesztettek ki, amely a csontvelőben található őssejtet használ, amelyet a „differenciációs antigén 117 klasztere” (CD117) fehérje sejtfelszíni expressziója határoz meg. Az ezeket az őssejteket egér-szívtranszplantációs modellben használó vizsgálatok azt mutatták, hogy az átültetett szívek túlélése jelentősen javult (több mint ötszöröse a kezeletlen szívátültetéseknél tapasztaltnak). Az egereken végzett in vitro vizsgálatok azt is mutatják, hogy ezek a sejtek gátolják az immunrendszert azáltal, hogy gátolják a T-sejtek aktivációját/proliferációját mind parakrin (elsődleges), mind kontaktfüggő (kisebb) mechanizmusok révén. Fontos, hogy ezeket az őssejteket a tervezett transzplantációs recipienstől veszik (autológ), és mivel ezek a sejtek normális esetben (kis számban) a saját testük részét képezik; ezek a sejtek elméletileg nem jelentenek veszélyt a betegre nézve. Ez nagyon eltér más őssejtterápiáktól, amelyeket a donortól vesznek, és mint ilyenek, jelentős kockázatot jelentenek a beteg számára potenciálisan életveszélyes immunreakciók kialakulásában. Mivel saját őssejtjeink felhasználása potenciálisan biztonságos – elméletileg lehetséges az autológ CD117 őssejt (SC) terápia gyors tanulmányozása, fejlesztése és végrehajtása humán transzplantáción átesett betegeknél. Ezért ezek a sejtek nagy hatáspotenciállal rendelkeznek a szövet- és szervtranszplantáció, valamint az autoimmunitás területén – potenciálisan javítják a szövet/sejt beültetést, csökkentik az akut kilökődést és/vagy elősegítik a szervtranszplantációs toleranciát (a kilökődés hiánya, annak ellenére, hogy egyidejűleg nincs is). immunszuppresszió). A teljes klinikai fejlesztés (embereken végzett hatékonysági vizsgálatok) előtt a következő lépés egy olyan biztonságos és hatékony eszköz kifejlesztése, amellyel viszonylag nagy mennyiségű ilyen sejtet nyerhetünk ki potenciális humán recipiensektől. Mivel a sejtbefogás céljából végzett csontvelő-biopszia nem veszélytelen (különösen a beteg potenciális tüdőtranszplantált recipiensek esetében), a kutatók a Plerixafor (Mozobil), egy CXC-kemokin receptor 4 (CXCR4) gátló alkalmazását javasolják a csontvelőből származó kiáramlás okozására. CD117+ sejtek a perifériás vérbe aferézissel/pozitív szelekcióval történő befogáshoz. Ha sikeres, a következő lépés a kezdeti biztonsági vizsgálatok elvégzése lesz transzplantációra váró humán betegeken és normál kontrollokon (a kezdeti protokollnak azonban nem célja). Ezek a vizsgálatok nagyszabású klinikai hatékonysági vizsgálatokhoz és végső indikációhoz/végrehajtáshoz vezethetnek emberi betegség(ek) esetében.

Elsődleges eredménymérés: A keringő CD117+ sejtek száma a perifériás vér milliliterében (ml) a kiinduláskor és a Plerixafor (Mozobil) kezelést követően (a perifériás vér CD117+ sejtjeinek változása ml-enként).

Másodlagos eredményintézkedések:

i.) A Plerixaforral (Mozobil) kapcsolatos mellékhatások (AE) száma. ii.) A Plerixaforral (Mozobil) összefüggő nemkívánatos eseményekben szenvedő betegek száma iii.) A Plerixaforral (Mozobil) kapcsolatos súlyos mellékhatások (SAE) száma. iv.) A Plerixaforral (Mozobil) szenvedő betegek száma súlyos mellékhatásokkal (SAE).

A betegtájékoztatóban felsoroltak szerint a vérképző őssejt-mobilizáció során a leggyakoribb mellékhatások (≥10%) a következők voltak: hasmenés (37%), hányinger (34%), fáradtság (27%), reakció az injekció beadásának helyén (34%), fejfájás (22%), ízületi fájdalom (13%), szédülés (11%) és hányás (10%). Meg kell jegyezni, hogy ezek többsége aferézisben is átesett betegeknél fordult elő.

Eredmény mérési időkeret:

Elsődleges eredmény mérési időkeret: Kiinduláskor és 8 órával a Plerixafor (Mozobil) kezelés után

A másodlagos eredménymérések időkerete:

i.): Folyamatosan a Plerixafor (Mozobil) kezelés utáni első 30 percben, a Plerixafor (Mozobil) kezelés után 1 héttel és a kezelés után legfeljebb 1 évig.

ii.): A beadást követő első 30 percben, 1 héttel a Plerixafor (Mozobil) kezelés után és legfeljebb 1 évvel a kezelés után, 1 héttel a Plerixafor (Mozobil) kezelés után és legfeljebb 1 évvel a kezelés után.

iii.): A beadást követő első 30 percben, 1 héttel a Plerixafor (Mozobil) kezelés után és legfeljebb 1 évvel a kezelés után, 1 héttel a Plerixafor (Mozobil) kezelés után és legfeljebb 1 évvel a kezelés után.

iv.): A beadást követő első 30 percben, 1 héttel a Plerixafor (Mozobil) kezelés után és legfeljebb 1 évvel a kezelés után, 1 héttel a Plerixafor (Mozobil) kezelés után és legfeljebb 1 évvel a kezelés után.

Elsődleges tanulmányi célok:

Annak meghatározása, hogy a Plerixafor (Mozobil) mobilizálja-e a CD117+ progenitor sejteket a csontvelőből krónikus tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a tüdőtranszplantációs várólistán (a normál kontrollokkal szemben). Összehasonlítjuk a CD117+ sejtek alapvonali számát a Plerixafor beadása után 8 órával mért sejtszámmal, hogy meghatározzuk a mobilizáció hatékonyságát.

Az elsődleges eredményeket arra használjuk fel, hogy meghatározzuk az aferézis köreinek számát, amely szükséges lehet ahhoz, hogy elegendő sejtet izoláljunk az újrainfúzióhoz egy későbbi vizsgálat során.

Jelentőség:

Ha a kutatók elegendő számú autológ CD117+ sejtet tudnak mozgósítani, végül a transzplantáció idején újrainfundálják azokat, hogy megállapítsák, meg tudjuk-e szüntetni az emberi tüdőtranszplantációt követő akut kilökődést (jövőbeni vizsgálat). A kutatók úgy vélik, hogy ezek biztonságosabbak, mint az allogén őssejtek, mivel az autológ sejtekkel nem áll fenn a graft versus host betegség (GVHD) kockázata.

Hipotézis:

Ezeknek a kísérleteknek be kell mutatniuk a CD117+ őssejt-mobilizáció hatékonyságát a csontvelőből a perifériás vérbe (PB) a CXCR4 antagonizmuson (Plerixafor) keresztül, és azt, hogy a végstádiumú tüdőbetegség befolyásolja-e az őssejtek mobilizálásának képességét. Ezen túlmenően ezeket az eredményeket arra fogják használni, hogy matematikailag extrapoláljuk, hány perifériás vér aferézisre lesz szükség ahhoz, hogy megfelelő őssejtszámot érjünk el a klinikai infúzióhoz (10e7) egy jövőbeli vizsgálathoz.

Mód:

A kísérletek magukban foglalják a tüdőtranszplantációra váró beleegyező betegek (valamint a normál kontrollok) vérvételét a Plerixafor (Mozobil) kezelés előtt (240 mcg/kg szubkután), majd 8 órával a kezelés után, az 1. táblázat szerint.

ASZTAL 1:

Betegkategória PB kiindulási analízis Plerixafor (Mozobil) Rx PB elemzés 8 órával az Rx után

Tx-re vár (n=15, 5 krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), 5 cisztás fibrózis (CF) és 5 tüdőfibrózis (PF)) CD117 izolálás/analízis áramlási citometriával Igen - 240 mcg/kg CD117+ őssejt izolálás/analízis áramlási citometriával

Normál kontroll (n=5) CD117 izolálás/analízis áramlási citometriával Igen - 240mcg/kg CD117+ őssejt izolálás/elemzés áramlási citometriával