Autolog CD117+ Progenitorcellemobilisering for lungetransplantasjon

Etterforskerne har utviklet en ny terapi som bruker en stamcelle funnet i benmargen som er definert av celleoverflateekspresjon av proteinet "cluster of differentiation antigen 117" (CD117). Studier som bruker disse stamcellene i en muse-hjertetransplantasjonsmodell har vist betydelig forbedret overlevelse av transplanterte hjerter (så mye som mer enn 5 ganger så mye som ved ubehandlede hjertetransplantasjoner). In vitro-studier på mus viser også at disse cellene virker for å hemme immunsystemet ved å hemme T-celleaktivering/-proliferasjon av både parakrine (primære) og kontaktavhengige (mindre) mekanismer. Viktigere er at disse stamcellene tas fra den tiltenkte transplantasjonsmottakeren (autolog) og siden disse cellene er en del av deres egen kropp normalt (i lite antall); disse cellene er teoretisk sett uten risiko for pasienten. Dette er svært forskjellig fra andre stamcelleterapier, som tas fra giveren og som sådan setter pasienten i betydelig risiko for å utvikle potensielt livstruende immunreaksjoner. Fordi bruken av våre egne stamceller er potensielt trygg - rask studie, utvikling og implementering av autolog CD117 stamcelleterapi (SC) hos menneskelige transplanterte pasienter er teoretisk mulig. Derfor har disse cellene et stort påvirkningspotensial for feltet vev- og organtransplantasjon så vel som autoimmunitet - for potensielt å forbedre vev/cellulær engraftment, redusere akutt avstøtning og/eller for å fremme organtransplantasjonstoleranse (mangel på avstøtning til tross for at ingen samtidig immunundertrykkelse). Før full klinisk utvikling (effektivitetsforsøk på mennesker), er neste trinn å utvikle et trygt og effektivt middel for å få relativt store mengder av disse cellene fra potensielle menneskelige mottakere. Siden benmargsbiopsi for cellefangst ikke er uten risiko (spesielt for syke potensielle lungetransplanterte), foreslår etterforskerne å bruke Plerixafor (Mozobil), en CXC-kjemokinreseptor 4 (CXCR4)-hemmer for å forårsake utstrømning av benmarg. CD117+ celler til det perifere blodet for fangst ved aferese/positiv seleksjon. Hvis det lykkes, vil neste trinn være å utføre innledende sikkerhetsstudier hos menneskelige pasienter som venter på transplantasjon og normale kontroller (ikke et mål for denne første protokollen). Disse studiene har potensial til å føre til storskala kliniske effektforsøk og endelig indikasjon/implementering for human(e) sykdom(er).

Primært resultatmål: Antall sirkulerende CD117+-celler per milliliter (ml) perifert blod ved baseline og etter behandling med Plerixafor (Mozobil) (endring i CD117+-celler i perifert blod per ml).

Sekundære resultatmål:

i.) Antall Plerixafor (Mozobil)-relaterte bivirkninger (AE). ii.) Antall pasienter med Plerixafor (Mozobil) relaterte bivirkninger iii.) Antall alvorlige bivirkninger relatert til Plerixafor (Mozobil) (SAE). iv.) Antall pasienter med Plerixafor (Mozobil) relaterte alvorlige bivirkninger (SAE).

Som oppført i pakningsvedlegget, var de vanligste bivirkningene (≥10 %) under hematopoetisk stamcellemobilisering: diaré (37 %), kvalme (34 %), tretthet (27 %), reaksjon på injeksjonsstedet (34 %), hodepine (22 %), artralgi (13 %), svimmelhet (11 %) og oppkast (10 %). Det skal bemerkes at de fleste av disse skjedde hos pasienter som også gjennomgikk aferese.

Tidsramme for resultatmål:

Primært resultatmål Tidsramme: Ved baseline og 8 timer etter Plerixafor (Mozobil) behandling

Tidsramme for sekundære resultatmål:

i.): Kontinuerlig de første 30 minuttene etter behandling med Plerixafor (Mozobil), 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil), og opptil 1 år etter behandling.

ii.): For de første 30 minuttene etter administrering, 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil) og opptil 1 år etter behandling, 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil), og opptil 1 år etter behandling.

iii.): For de første 30 minuttene etter administrering, 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil) og opptil 1 år etter behandling, 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil), og opptil 1 år etter behandling.

iv.): For de første 30 minuttene etter administrering, 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil) og opptil 1 år etter behandling, 1 uke etter behandling med Plerixafor (Mozobil), og opptil 1 år etter behandling.

Primære studiemål:

For å avgjøre om Plerixafor (Mozobil) vil mobilisere CD117+ stamceller fra benmargen hos pasienter med kroniske lungesykdommer på venteliste for lungetransplantasjon (versus normale kontroller). Vi vil sammenligne baseline-tellinger av CD117+-celler med celletall 8 timer etter Plerixafor for å bestemme effektiviteten av mobilisering.

De primære resultatene vil bli brukt til å bestemme antall runder med aferese som kan være nødvendig for å isolere tilstrekkelige celler for reinfusjon på senere tidspunkt i en fremtidig studie.

Betydning:

Hvis etterforskerne kan mobilisere et tilstrekkelig antall autologe CD117+-celler, vil de til slutt infundere dem på nytt ved transplantasjonstidspunktet for å avgjøre om vi kan oppheve akutt avstøtning etter human lungetransplantasjon (fremtidig studie). Etterforskerne mener disse er tryggere enn allogene stamceller, da det ikke er noen risiko for graft versus host sykdom (GVHD) med autologe celler.

Hypotese:

Disse eksperimentene skal demonstrere effektiviteten av CD117+-stamcellemobilisering fra benmargen til det perifere blodet (PB) via CXCR4-antagonisme (Plerixafor) og om lungesykdom i sluttstadiet påvirker evnen til å mobilisere stamceller. I tillegg vil disse resultatene bli brukt til å matematisk ekstrapolere omtrent hvor mange runder med perifer blodaferese som vil kreves for å oppnå tilstrekkelig stamcelletall for klinisk infusjon (10e7) for en fremtidig studie.

Metoder:

Eksperimenter vil innebære å ta blod fra samtykkende pasienter som venter på lungetransplantasjon (samt normale kontroller) før Plerixafor (Mozobil) behandling (240 mcg/kg subkutant) og deretter 8 timer etter behandling som i tabell 1.

TABELL 1:

Pasientkategori PB grunnlinjeanalyse Plerixafor (Mozobil) Rx PB-analyse 8 timer etter Rx

Avventer Tx (n=15, 5 kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), 5 cystisk fibrose (CF) og 5 lungefibrose (PF)) CD117 isolering/analyse ved flytcytometri Ja - 240 mcg/kg CD117+ stamcelleisolering/analyse av Flow Cytometri

Normal kontroll (n=5) CD117-isolering/analyse ved flytcytometri Ja - 240mcg/kg CD117+ stamcelleisolering/analyse ved flytcytometri