Movilización de células progenitoras CD117+ autólogas para trasplante de pulmón

Los investigadores han desarrollado una nueva terapia que utiliza una célula madre que se encuentra en la médula ósea y que se define por la expresión en la superficie celular de la proteína "grupo de antígeno de diferenciación 117" (CD117). Los estudios que utilizan estas células madre en un modelo de trasplante de corazón de ratón han demostrado una supervivencia significativamente mejorada de los corazones trasplantados (hasta más de 5 veces la observada con trasplantes de corazón no tratados). Los estudios in vitro en ratones también muestran que estas células funcionan para inhibir el sistema inmunitario al inhibir la activación/proliferación de células T mediante mecanismos tanto paracrinos (primarios) como dependientes del contacto (menores). Es importante destacar que estas células madre se extraen del receptor del trasplante previsto (autólogo) y dado que estas células normalmente forman parte de su propio cuerpo (en pequeñas cantidades); estas células son teóricamente sin riesgo para el paciente. Esto es muy diferente de otras terapias con células madre, que se toman del donante y, como tal, ponen al paciente en un riesgo significativo de desarrollar reacciones inmunitarias potencialmente mortales. Debido a que el uso de nuestras propias células madre es potencialmente seguro, el estudio, desarrollo e implementación rápidos de la terapia autóloga de células madre (SC) CD117 en pacientes humanos trasplantados es teóricamente posible. Por lo tanto, estas células tienen un potencial de alto impacto para el campo del trasplante de órganos y tejidos, así como también para la autoinmunidad, para mejorar potencialmente el injerto de tejidos/celulares, disminuir el rechazo agudo y/o promover la tolerancia al trasplante de órganos (ausencia de rechazo a pesar de que no haya inmunosupresión). Antes del desarrollo clínico completo (ensayos de eficacia en humanos), el siguiente paso es desarrollar un medio seguro y eficaz para obtener cantidades relativamente grandes de estas células de posibles receptores humanos. Dado que la biopsia de médula ósea para la captura de células no está exenta de riesgos (especialmente para los posibles receptores enfermos de trasplante de pulmón), los investigadores proponen utilizar Plerixafor (Mozobil), un inhibidor del receptor 4 de quimiocinas CXC (CXCR4) para provocar la salida de células derivadas de la médula ósea. Células CD117+ a la sangre periférica para su captura por aféresis/selección positiva. Si tiene éxito, el siguiente paso será realizar estudios iniciales de seguridad en pacientes humanos que esperan un trasplante y controles normales (sin embargo, no es un objetivo de este protocolo inicial). Estos estudios tienen el potencial de conducir a ensayos de eficacia clínica a gran escala y la indicación/implementación final para enfermedades humanas.

Medida de resultado primaria: El número de células CD117+ circulantes por mililitro (ml) de sangre periférica al inicio y después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) (cambio en las células CD117+ de sangre periférica por ml).

Medidas de resultado secundarias:

i.) El número de eventos adversos (AA) relacionados con Plerixafor (Mozobil). ii.) El número de pacientes con AA relacionados con Plerixafor (Mozobil) iii.) El número de eventos adversos graves (SAE) relacionados con Plerixafor (Mozobil). IV.) El número de pacientes con eventos adversos graves (SAE) relacionados con Plerixafor (Mozobil).

Como se indica en el prospecto, las reacciones adversas más comunes (≥10 %) durante la movilización de células madre hematopoyéticas fueron: diarrea (37 %), náuseas (34 %), fatiga (27 %), reacción en el lugar de la inyección (34 %), dolor de cabeza (22%), artralgia (13%), mareos (11%) y vómitos (10%). Cabe señalar que la mayoría de estos ocurrieron en pacientes que también se sometieron a aféresis.

Marco de tiempo de la medida de resultado:

Marco de tiempo de la medida de resultado primaria: al inicio y a las 8 horas después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil)

Marco de tiempo de las medidas de resultado secundarias:

i.): Continuamente durante los primeros 30 minutos después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil), 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento.

ii.): Durante los primeros 30 minutos después de la administración, 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento, 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento.

iii.): Durante los primeros 30 minutos después de la administración, 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento, 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento.

IV.): Durante los primeros 30 minutos después de la administración, 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento, 1 semana después del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) y hasta 1 año después del tratamiento.

Objetivos principales del estudio:

Determinar si Plerixafor (Mozobil) movilizará células progenitoras CD117+ de la médula ósea en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas en lista de espera de trasplante de pulmón (frente a controles normales). Compararemos los recuentos iniciales de células CD117+ con los recuentos de células 8 horas después de Plerixafor para determinar la eficacia de la movilización.

Los resultados primarios se utilizarán para determinar la cantidad de rondas de aféresis que pueden ser necesarias para aislar suficientes células para la reinfusión en puntos de tiempo posteriores en un estudio futuro.

Significado:

Si los investigadores pueden movilizar una cantidad suficiente de células CD117+ autólogas, eventualmente las volverán a infundir en el momento del trasplante para determinar si podemos anular el rechazo agudo después del trasplante de pulmón humano (estudio futuro). Los investigadores creen que son más seguras que las células madre alogénicas, ya que no hay riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) con células autólogas.

Hipótesis:

Estos experimentos deberían demostrar la eficacia de la movilización de células madre CD117+ desde la médula ósea a la sangre periférica (PB) a través del antagonismo de CXCR4 (Plerixafor) y si la enfermedad pulmonar en etapa terminal afecta la capacidad de movilizar células madre. Además, estos resultados se utilizarán para extrapolar matemáticamente aproximadamente cuántas rondas de aféresis de sangre periférica se necesitarán para lograr un número adecuado de células madre para la infusión clínica (10e7) para un estudio futuro.

Métodos:

Los experimentos incluirán la extracción de sangre de pacientes autorizados que esperan un trasplante de pulmón (así como controles normales) antes del tratamiento con Plerixafor (Mozobil) (240 mcg/kg por vía subcutánea) y luego 8 horas después del tratamiento, como se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1:

Categoría de paciente Análisis basal de PB Plerixafor (Mozobil) Rx Análisis de PB 8hrs post-Rx

En espera de Tx (n=15, 5 enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 5 fibrosis quística (FQ) y 5 fibrosis pulmonar (FP)) Aislamiento/análisis de CD117 por citometría de flujo Sí - 240 mcg/kg Aislamiento/análisis de células madre CD117+ por citometría de flujo

Control normal (n=5) Aislamiento/análisis de CD117 por citometría de flujo Sí - 240 mcg/kg Aislamiento/análisis de células madre CD117+ por citometría de flujo