Autolog CD117+ progenitorcellemobilisering til lungetransplantation

Forskerne har udviklet en ny terapi, der anvender en stamcelle fundet i knoglemarven, som er defineret ved celleoverfladeekspression af proteinet "cluster of differentiation antigen 117" (CD117). Undersøgelser, der anvender disse stamceller i en muse-hjertetransplantationsmodel, har vist signifikant forbedret overlevelse af transplanterede hjerter (så meget som mere end 5 gange så meget som set med ubehandlede hjertetransplantationer). In vitro undersøgelser på mus viser også, at disse celler arbejder på at hæmme immunsystemet ved at hæmme T-celleaktivering/-proliferation af både parakrine (primære) og kontaktafhængige (mindre) mekanismer. Det er vigtigt, at disse stamceller tages fra den påtænkte transplantationsmodtager (autolog), og da disse celler normalt er en del af deres egen krop (i et lille antal); disse celler er teoretisk set uden risiko for patienten. Dette er meget forskelligt fra andre stamcelleterapier, som tages fra donoren og som sådan sætter patienten i betydelig risiko for at udvikle potentielt livstruende immunreaktioner. Fordi brugen af ​​vores egne stamceller er potentielt sikker - den hurtige undersøgelse, udvikling og implementering af autolog CD117 stamcelleterapi (SC) hos humane transplanterede patienter er teoretisk mulig. Derfor har disse celler et stort påvirkningspotentiale for området vævs- og organtransplantation såvel som autoimmunitet - for potentielt at forbedre vævs-/cellulær engraftment, mindske akut afstødning og/eller fremme organtransplantationstolerance (manglende afstødning trods ingen samtidig immunundertrykkelse). Forud for fuld klinisk udvikling (effektivitetsforsøg på mennesker) er næste skridt at udvikle et sikkert og effektivt middel til at opnå relativt store mængder af disse celler fra potentielle humane modtagere. Da knoglemarvsbiopsi til celleindfangning ikke er uden risiko (især for syge potentielle lungetransplantationsmodtagere), foreslår efterforskerne at bruge Plerixafor (Mozobil), en CXC-kemokinreceptor 4 (CXCR4)-hæmmer til at forårsage efflux af knoglemarv. CD117+ celler til det perifere blod til indfangning ved aferese/positiv selektion. Hvis det lykkes, vil næste trin være at udføre indledende sikkerhedsundersøgelser i humane patienter, der afventer transplantation og normale kontroller (dog ikke et mål for denne indledende protokol). Disse undersøgelser har potentiale til at føre til store kliniske effektivitetsforsøg og ultimativ indikation/implementering for human(e) sygdom(er).

Primært resultatmål: Antallet af cirkulerende CD117+-celler pr. milliliter (ml) perifert blod ved baseline og efter behandling med Plerixafor (Mozobil) (ændring i CD117+-celler i perifert blod pr. ml).

Sekundære resultatmål:

i.) Antallet af Plerixafor (Mozobil) relaterede bivirkninger (AE'er). ii.) Antallet af patienter med Plerixafor (Mozobil) relaterede bivirkninger iii.) Antallet af Plerixafor (Mozobil) relaterede alvorlige bivirkninger (SAE). iv.) Antallet af patienter med Plerixafor (Mozobil) relaterede alvorlige bivirkninger (SAE).

Som anført i indlægssedlen var de mest almindelige bivirkninger (≥10%) under hæmatopoietisk stamcellemobilisering: diarré (37%), kvalme (34%), træthed (27%), reaktion på injektionsstedet (34%), hovedpine (22%), artralgi (13%), svimmelhed (11%) og opkastning (10%). Det skal bemærkes, at størstedelen af ​​disse forekom hos patienter, der også gennemgår aferese.

Tidsramme for resultatmål:

Primært resultatmål Tidsramme: Ved baseline og 8 timer efter Plerixafor (Mozobil) behandling

Tidsramme for sekundære resultatmål:

i.): Kontinuerligt i de første 30 minutter efter behandling med Plerixafor (Mozobil), 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling.

ii.): I de første 30 minutter efter administration, 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling, 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling.

iii.): I de første 30 minutter efter administration, 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling, 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling.

iv.): I de første 30 minutter efter administration, 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling, 1 uge efter behandling med Plerixafor (Mozobil) og op til 1 år efter behandling.

Primære studiemål:

For at bestemme, om Plerixafor (Mozobil) vil mobilisere CD117+ progenitorceller fra knoglemarven hos patienter med kroniske lungesygdomme på lungetransplantationsventelisten (versus normale kontroller). Vi vil sammenligne baseline-tællinger af CD117+-celler med celletællinger 8 timer efter Plerixafor for at bestemme effektiviteten af ​​mobilisering.

De primære resultater vil blive brugt til at bestemme antallet af runder af aferese, der kan være nødvendige for at isolere tilstrækkelige celler til reinfusion på senere tidspunkter i en fremtidig undersøgelse.

Betydning:

Hvis efterforskerne kan mobilisere et tilstrækkeligt antal autologe CD117+ celler, vil de til sidst geninfundere dem på tidspunktet for transplantationen for at afgøre, om vi kan ophæve akut afstødning efter human lungetransplantation (fremtidig undersøgelse). Efterforskerne mener, at disse er sikrere end allogene stamceller, da der ikke er nogen risiko for graft versus host sygdom (GVHD) med autologe celler.

Hypotese:

Disse eksperimenter skulle demonstrere effektiviteten af ​​CD117+-stamcellemobilisering fra knoglemarven til det perifere blod (PB) via CXCR4-antagonisme (Plerixafor), og hvorvidt lungesygdom i slutstadiet påvirker evnen til at mobilisere stamceller. Derudover vil disse resultater blive brugt til matematisk at ekstrapolere tilnærmelsesvis hvor mange runder af perifer blodaferese, der kræves for at opnå tilstrækkelige stamcelleantal til klinisk infusion (10e7) til en fremtidig undersøgelse.

Metoder:

Eksperimenter vil involvere at tage blod fra patienter med samtykke, der afventer lungetransplantation (såvel som normale kontroller) før Plerixafor (Mozobil) behandling (240 mcg/kg subkutant) og derefter 8 timer efter behandling som i tabel 1.

TABEL 1:

Patientkategori PB baseline analyse Plerixafor (Mozobil) Rx PB analyse 8 timer efter Rx

Afventer Tx (n=15, 5 kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), 5 cystisk fibrose (CF) og 5 lungefibrose (PF)) CD117-isolering/analyse ved flowcytometri Ja - 240 mcg/kg CD117+-stamcelleisolering/-analyse af Flow Cytometri

Normal kontrol (n=5) CD117 isolering/analyse ved flowcytometri Ja - 240 mcg/kg CD117+ stamcelle isolering/analyse ved flowcytometri