Mobilisierung autologer CD117+-Vorläuferzellen für die Lungentransplantation

Die Forscher haben eine neue Therapie entwickelt, bei der eine im Knochenmark gefundene Stammzelle verwendet wird, die durch die Zelloberflächenexpression des Proteins "Cluster of Differentiation Antigen 117" (CD117) definiert ist. Studien, bei denen diese Stammzellen in einem Maus-Herztransplantationsmodell verwendet wurden, haben eine signifikant verbesserte Überlebenszeit von transplantierten Herzen gezeigt (so viel wie mehr als das 5-fache der bei unbehandelten Herztransplantationen beobachteten). In-vitro-Studien an Mäusen zeigen auch, dass diese Zellen das Immunsystem hemmen, indem sie die Aktivierung/Proliferation von T-Zellen sowohl durch parakrine (primäre) als auch kontaktabhängige (geringere) Mechanismen hemmen. Wichtig ist, dass diese Stammzellen dem beabsichtigten Transplantatempfänger (autolog) entnommen werden und da diese Zellen normalerweise (in geringer Anzahl) Teil ihres eigenen Körpers sind; diese Zellen sind theoretisch ohne Risiko für den Patienten. Dies unterscheidet sich stark von anderen Stammzelltherapien, die dem Spender entnommen werden und als solche den Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen, potenziell lebensbedrohliche Immunreaktionen zu entwickeln. Da die Verwendung unserer eigenen Stammzellen potenziell sicher ist, ist die schnelle Erforschung, Entwicklung und Implementierung einer Therapie mit autologen CD117-Stammzellen (SC) bei menschlichen Transplantationspatienten theoretisch möglich. Daher haben diese Zellen ein hohes Wirkungspotenzial für den Bereich der Gewebe- und Organtransplantation sowie der Autoimmunität - um möglicherweise die Gewebe-/Zelltransplantation zu verbessern, die akute Abstoßung zu verringern und/oder die Toleranz gegenüber Organtransplantationen zu fördern (fehlende Abstoßung trotz fehlender Begleiterscheinungen). Immunsuppression). Vor der vollständigen klinischen Entwicklung (Wirksamkeitsstudien beim Menschen) besteht der nächste Schritt darin, ein sicheres und wirksames Mittel zu entwickeln, um relativ große Mengen dieser Zellen von potenziellen menschlichen Empfängern zu erhalten. Da eine Knochenmarkbiopsie zur Zellgewinnung nicht ohne Risiko ist (insbesondere für kranke potenzielle Lungentransplantatempfänger), schlagen die Forscher vor, Plerixafor (Mozobil), einen CXC-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4)-Inhibitor, zu verwenden, um einen Ausfluss von Knochenmark zu verursachen CD117+-Zellen zum peripheren Blut zum Einfangen durch Apherese/positive Selektion. Wenn dies erfolgreich ist, besteht der nächste Schritt darin, erste Sicherheitsstudien an menschlichen Patienten durchzuführen, die auf eine Transplantation und normale Kontrollen warten (jedoch kein Ziel dieses ersten Protokolls). Diese Studien haben das Potenzial, zu groß angelegten klinischen Wirksamkeitsstudien und der endgültigen Indikation/Implementierung für menschliche Krankheiten zu führen.

Primärer Endpunkt: Die Anzahl zirkulierender CD117+-Zellen pro Milliliter (ml) peripherem Blut zu Studienbeginn und nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) (Veränderung der CD117+-Zellen im peripheren Blut pro ml).

Sekundäre Ergebnismessungen:

i.) Die Anzahl der mit Plerixafor (Mozobil) in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignisse (AEs). ii.) Die Anzahl der Patienten mit Plerixafor (Mozobil)-assoziierten UE iii.) Die Anzahl der mit Plerixafor (Mozobil) in Zusammenhang stehenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE). iv.) Die Anzahl der mit Plerixafor (Mozobil) in Zusammenhang stehenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs).

Wie in der Packungsbeilage aufgeführt, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) während der Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen: Durchfall (37 %), Übelkeit (34 %), Müdigkeit (27 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (34 %), Kopfschmerzen (22 %), Arthralgie (13 %), Schwindel (11 %) und Erbrechen (10 %). Es ist zu beachten, dass die meisten davon bei Patienten auftraten, die sich auch einer Apherese unterzogen.

Zeitrahmen der Ergebnismessung:

Primärer Endpunkt Messzeitrahmen: Zu Studienbeginn und 8 Stunden nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil).

Zeitrahmen für sekundäre Ergebnismessungen:

i.): Kontinuierlich während der ersten 30 Minuten nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil), 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung.

ii.): In den ersten 30 Minuten nach der Verabreichung, 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung, 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung.

iii.): In den ersten 30 Minuten nach der Verabreichung, 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung, 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung.

iv.): In den ersten 30 Minuten nach der Verabreichung, 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung, 1 Woche nach der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) und bis zu 1 Jahr nach der Behandlung.

Primäre Studienziele:

Bestimmung, ob Plerixafor (Mozobil) CD117+-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen mobilisiert, die auf der Warteliste für Lungentransplantationen stehen (im Vergleich zu normalen Kontrollen). Wir werden die Ausgangswerte der CD117+-Zellen mit den Zellzahlen 8 Stunden nach Plerixafor vergleichen, um die Wirksamkeit der Mobilisierung zu bestimmen.

Die primären Ergebnisse werden verwendet, um die Anzahl der Aphereserunden zu bestimmen, die möglicherweise erforderlich sind, um in einer zukünftigen Studie zu späteren Zeitpunkten genügend Zellen für die Reinfusion zu isolieren.

Bedeutung:

Wenn die Forscher eine ausreichende Anzahl autologer CD117+-Zellen mobilisieren können, werden sie diese schließlich zum Zeitpunkt der Transplantation erneut infundieren, um festzustellen, ob wir eine akute Abstoßung nach einer menschlichen Lungentransplantation aufheben können (zukünftige Studie). Die Forscher glauben, dass diese sicherer sind als allogene Stammzellen, da bei autologen Zellen kein Risiko für eine Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht.

Hypothese:

Diese Experimente sollten die Wirksamkeit der Mobilisierung von CD117+-Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut (PB) über den CXCR4-Antagonismus (Plerixafor) zeigen und zeigen, ob eine Lungenerkrankung im Endstadium die Fähigkeit zur Mobilisierung von Stammzellen beeinträchtigt. Darüber hinaus werden diese Ergebnisse verwendet, um ungefähr mathematisch zu extrapolieren, wie viele Runden peripherer Blutapherese erforderlich sein werden, um für eine zukünftige Studie eine angemessene Anzahl von Stammzellen für die klinische Infusion (10–7) zu erreichen.

Methoden:

Die Experimente umfassen die Entnahme von Blut von Patienten mit Einwilligung, die auf eine Lungentransplantation warten (sowie normale Kontrollen), vor der Behandlung mit Plerixafor (Mozobil) (240 mcg/kg subkutan) und dann 8 Stunden nach der Behandlung wie in Tabelle 1.

TABELLE 1:

Patientenkategorie PB-Ausgangsanalyse Plerixafor (Mozobil) Rx PB-Analyse 8 Stunden nach Rx

Warten auf Tx (n=15, 5 chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), 5 zystische Fibrose (CF) und 5 Lungenfibrose (PF)) CD117-Isolierung/-Analyse durch Durchflusszytometrie Ja – 240 mcg/kg CD117+ Stammzellen-Isolierung/-Analyse durch Durchflusszytometrie

Normale Kontrolle (n=5) CD117-Isolierung/Analyse durch Durchflusszytometrie Ja – 240 mcg/kg CD117+-Stammzellenisolierung/Analyse durch Durchflusszytometrie