Autologinen CD117+ progenitorisolujen mobilisaatio keuhkojen siirtoa varten

Tutkijat ovat kehittäneet uuden terapian, jossa hyödynnetään luuytimestä löydettyä kantasolua, joka määritellään "erilaistumisantigeeniklusterin 117" (CD117) proteiinin solupinnan ilmentymisen perusteella. Tutkimukset, joissa hyödynnettiin näitä kantasoluja hiiren sydämensiirtomallissa, ovat osoittaneet merkittävästi parantunutta eloonjäämistä siirretyillä sydämillä (jopa yli 5 kertaa enemmän kuin hoitamattomilla sydämensiirroilla). Hiirillä tehdyt in vitro -tutkimukset osoittavat myös, että nämä solut estävät immuunijärjestelmää estämällä T-solujen aktivaatiota/proliferaatiota sekä parakriinisten (primaaristen) että kontaktiriippuvaisten (pienempien) mekanismien avulla. Tärkeää on, että nämä kantasolut otetaan aiotulta siirteen vastaanottajalta (autologisia) ja koska nämä solut ovat osa omaa kehoaan normaalisti (pieninä määrinä); nämä solut ovat teoriassa vaarattomia potilaalle. Tämä eroaa hyvin muista kantasoluhoidoista, jotka otetaan luovuttajalta ja jotka sellaisenaan asettavat potilaalle merkittävän riskin mahdollisesti hengenvaarallisten immuunireaktioiden kehittymisestä. Koska omien kantasolujemme käyttö on potentiaalisesti turvallista, autologisten CD117-kantasolujen (SC) nopea tutkiminen, kehittäminen ja toteuttaminen ihmissiirtopotilailla on teoriassa mahdollista. Siksi näillä soluilla on suuri vaikutuspotentiaali kudos- ja elinsiirtojen sekä autoimmuniteetin alalla - potentiaalisesti parantaa kudos-/solusiirrännäistä, vähentää akuuttia hyljintäreaktiota ja/tai edistää elinsiirtojen sietokykyä (hyljintäreaktion puute ilman samanaikaista siirtoa). immuunivaste). Ennen täydellistä kliinistä kehitystä (tehokkuuskokeet ihmisillä) seuraava vaihe on kehittää turvallinen ja tehokas tapa saada suhteellisen suuria määriä näitä soluja mahdollisilta ihmisvastaanottijoilta. Koska luuytimen biopsia solujen sieppaamiseksi ei ole riskitöntä (etenkin sairaille potentiaalisille keuhkonsiirron vastaanottajille), tutkijat ehdottavat, että käytetään pleriksaforia (Mozobil), CXC-kemokiinireseptori 4:n (CXCR4) estäjää aiheuttamaan luuytimestä peräisin olevan aineen ulosvirtaus. CD117+-solut perifeeriseen vereen sieppaamiseksi afereesilla/positiivisella valinnalla. Jos se onnistuu, seuraava askel on suorittaa alustavat turvallisuustutkimukset ihmispotilailla, jotka odottavat elinsiirtoa ja normaaleja kontrolleja (ei kuitenkaan tämän alkuperäisen protokollan tavoite). Nämä tutkimukset voivat johtaa laajamittaisiin kliinisiin tehokkuustutkimuksiin ja lopulliseen indikaatioon/toteutukseen ihmisen sairauksien varalta.

Ensisijainen tulosmittaus: Verenkierrossa olevien CD117+-solujen määrä perifeerisen veren millilitrassa (ml) lähtötilanteessa ja Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen (muutos ääreisveren CD117+-soluissa per ml).

Toissijaiset tulostoimenpiteet:

i.) Pleriksaforiin (Mozobil) liittyvien haittatapahtumien (AE) lukumäärä. ii.) Niiden potilaiden määrä, joilla on pleriksaforiin (Mozobil) liittyviä haittavaikutuksia iii.) Pleriksaforiin (Mozobil) liittyvien vakavien haittatapahtumien (SAE) määrä. iv.) Pleriksaforiin (Mozobil) liittyvien vakavien haittatapahtumien (SAE) potilaiden määrä.

Kuten pakkausselosteessa on lueteltu, yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %) hematopoieettisten kantasolujen mobilisoinnin aikana olivat: ripuli (37 %), pahoinvointi (34 %), väsymys (27 %), pistoskohdan reaktio (34 %), päänsärky (22 %), nivelkipu (13 %), huimaus (11 %) ja oksentelu (10 %). On huomattava, että suurin osa näistä tapahtui potilailla, joille tehtiin myös afereesi.

Tulosmittauksen aikakehys:

Ensisijaisen tuloksen mittausaikakehys: Lähtötilanteessa ja 8 tuntia Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen

Toissijaisten tulosmittausten aikakehys:

i.): Jatkuvasti ensimmäiset 30 minuuttia Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen.

ii.): Ensimmäiset 30 minuuttia annon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen.

iii.): Ensimmäiset 30 minuuttia annon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen.

iv.): Ensimmäiset 30 minuuttia annon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen, 1 viikko Plerixafor (Mozobil) -hoidon jälkeen ja enintään 1 vuosi hoidon jälkeen.

Perustutkimuksen tavoitteet:

Sen määrittämiseksi, mobilisoiko Plerixafor (Mozobil) CD117+ progenitorisoluja luuytimestä potilailla, joilla on krooninen keuhkosairaus keuhkonsiirron jonotuslistalla (verrattuna normaaleihin kontrolleihin). Vertaamme CD117+-solujen perustason määrää solumääriin 8 tuntia Plerixaforin jälkeen mobilisaation tehokkuuden määrittämiseksi.

Ensisijaisia ​​tuloksia käytetään määritettäessä niiden afereesikierrosten lukumäärä, jotka saattavat olla tarpeen riittävän solujen eristämiseksi uudelleeninfuusiota varten myöhemmissä ajankohtana tulevassa tutkimuksessa.

Merkitys:

Jos tutkijat pystyvät mobilisoimaan riittävän määrän autologisia CD117+-soluja, he lopulta infusoivat ne uudelleen siirron yhteydessä määrittääkseen, voimmeko kumota akuutin hylkimisreaktion ihmisen keuhkonsiirron jälkeen (tuleva tutkimus). Tutkijat uskovat, että nämä ovat turvallisempia kuin allogeeniset kantasolut, koska autologisilla soluilla ei ole riskiä graft versus host -taudille (GVHD).

Hypoteesi:

Näiden kokeiden pitäisi osoittaa CD117+-kantasolujen mobilisoinnin tehokkuus luuytimestä perifeeriseen vereen (PB) CXCR4-antagonismin (Plerixafor) kautta ja vaikuttaako loppuvaiheen keuhkosairaus kykyyn mobilisoida kantasoluja. Lisäksi näitä tuloksia käytetään matemaattisesti ekstrapoloimaan, kuinka monta perifeerisen veren afereesikierrosta tarvitaan riittävän kantasolumäärän saavuttamiseksi kliinistä infuusiota varten (10e7) tulevaa tutkimusta varten.

Menetelmät:

Kokeisiin sisältyy veren ottaminen suostumuksen saaneista potilaista, jotka odottavat keuhkonsiirtoa (sekä normaaleista kontrolleista) ennen Plerixafor-hoitoa (Mozobil) (240 mikrogrammaa/kg ihonalaisesti) ja sitten 8 tuntia hoidon jälkeen, kuten taulukossa 1.

PÖYTÄ 1:

Potilaskategorian PB-perusanalyysi Pleriksafori (Mozobil) Rx PB-analyysi 8 tuntia Rx:n jälkeen

Odottaa Tx:tä (n=15, 5 kroonista obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), 5 kystinen fibroosi (CF) ja 5 keuhkofibroosi (PF)) CD117-eristys/analyysi virtaussytometrialla Kyllä - 240 mcg/kg CD117+-kantasolujen eristäminen/analyysi Flow Cytometryllä

Normaali kontrolli (n=5) CD117-eristys/analyysi virtaussytometrillä Kyllä - 240mcg/kg CD117+-kantasolujen eristäminen/analyysi virtaussytometrialla