頭頸部扁平上皮がんに対する化学放射線療法と組み合わせた GC4419 の第 1 相用量漸増試験

これは、標準的な化学放射線療法と組み合わせて GC4419 の漸増用量を受ける頭頸部扁平上皮がん患者の連続コホートで実施される多施設単剤非盲検臨床試験です。

この研究は、第I相臨床試験に典型的な標準的な3 + 3コホートデザインに従います。このデザインでは、最初に3人の患者が特定の用量レベルで登録され、用量制限毒性（DLT）が観察されます。 用量漸増を管理する目的で、DLT観察ウィンドウは、個々の患者のGC4419の最後の投与から24時間後のGC4419の最初の投与として定義されます。 用量コホートの 3 人の患者のうち 0 人が DLT 観察期間中に DLT を経験した場合、次に高い用量レベルへの登録が開始されます。 3 人の患者のうち 1 人が DLT 観察ウィンドウ内で DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者が用量レベルに追加されます。 追加の 3 人の患者で DLT が観察されない場合は、次に高い用量レベルへの登録で用量漸増が再開されます。 コホートの 2 人以上の患者が DLT 観察ウィンドウ内で DLT を経験した場合、その線量は MTD を超えたと見なされます。 MTD は、DLT 観察期間中に 6 人中 1 人以下の患者が DLT を経験する最高用量として定義されます。

用量コホートを拡大するか、用量漸増に進むかの決定は、治験依頼者が必要に応じて治験責任医師および適切な資格を持つコンサルタントと協力して用量レベルでの安全性データを検討した後に行われます。

計画された用量レベルは、15、30、50、75、112、150、175、210、および 250 mg/日であり、その後、データが保証されるか、または MTD が決定されるまで、50 mg/日ずつ用量が増加します。 これらの用量レベルは、最大用量漸増増分を表します。 進行中の安全性およびその他のデータのレビューが必要な場合は、いつでも、中間用量レベルを研究することができます (用量レベルごとに 3 ～ 6 人の患者が登録されます)。 これらの中間の用量レベルは、次に計画された用量レベルよりも低く、または以前に研究された 2 つの用量レベルの間で選択することができます。 250 mg の用量レベルの後に MTD が決定されなかった場合は、50 mg/日の増分でさらに用量を増やすことができます。

最初の用量漸増は、ＩＭＲＴの予定された最初の１４日間のそれぞれにおいて、ＩＭＲＴの前にＧＣ４４１９が投与される治療スケジュールに従って進行する。 ＧＣ４４１９がＩＭＲＴの最初の２０、２５、３０、または３５日すべて（実薬治療の４、５、６、または７週間）のそれぞれに投与される別個の用量コホートも研究される。 このスケジュールによる GC4419 の 1 日あたりの投与は、元の 14 回投与スケジュールで MTD を超えないことが示されている用量から開始されます。 同じ計画線量レベルのガイドライン (可能な中間線量レベルを含む) および 14 回の線量スケジュールと同様に MTD を決定するための規則に従って、さらに線量レベルを選択することができます。 与えられた 1 日用量レベルで、投与期間の延長は、コホートごとに 1 週​​間ずつ (5 用量、M-F)、連続するコホートで行うことができます。 例えば、20回の投与（4週間）の投与は、14回の投与で与えられた同じ1日量でMTDを超えていない場合にのみ、所定の用量レベルで進めることができます。または、20回の投与（4週間）で与えられた同じ1日の用量でMTDを超えていない場合にのみ、25回の用量（5週間）の投与は、所定の1日の用量レベルで続行することができます。等 どのコホートおよび治療期間でも、DLT 観察期間は、個々の患者の最後の GC4419 投与後 24 時間まで延長されることに再度注意してください。 また、同じステップでの投与期間の延長と 1 日量の増加は許可されていないことにも注意してください。

さらに、特定の患者に投与される総用量 (1050 mg) が総量を超えないという計算に基づいて、30 mg/日 (M-F) を 35 回 (7 週間) 投与するために、別の投与コホートを同時に登録することができます。以前に安全であると判断された 75 mg/d x 14 用量 (1050 mg) で 3 人の患者が受けた用量 (すなわち、DLT を経験した患者なし)。 この用量とスケジュールがこのプロトコルで定義されている MTD を超えない場合、追加の 7 週間投与コホートの登録は、MTD を超えずに 7 週間未満で投与される将来の用量レベルに同じ総用量アプローチを適用することによって行うことができます。

14 日間のスケジュールでは、GC4419 の投与量を逃した分は、試験 28 日目の前に補充することができます。 GC4419 の 20 回以上の投与を採用するスケジュールでは、MF、GC4419 の投与量は補充されません。

いずれのスケジュールにおいても、MTD を超えない用量レベルで追加の患者を試験して、それらの用量レベルでの GC4419 の安全性、薬物動態、および潜在的な有効性を特徴付けることができます。

GC4419 については、少なくとも 1 つのスケジュールにより、少なくとも 1 つの推奨される第 2 相用量が特定されます。 曝露と反応の関係をさらに評価するために、複数の用量を特定することができる。 さらなる研究に推奨される用量は、MTD以下であり、曝露と予備的な有効性データは、安全性と有効性についてさらに調査する必要があることを示唆しています.

治療は外来通院で行います。 患者の悪性腫瘍に起因する症状を制御することを目的としたものを含む支持療法措置は、治療する治験責任医師の裁量で許可されます。

薬物動態サンプルは、すべての患者から取得されます。

主な目的:

1. 研究レジメンによる有害事象の頻度と重症度を観察することにより、標準的な化学放射線療法で投与した場合のGC4419の安全性と忍容性を評価する
2. 口腔および中咽頭の扁平上皮がん患者に標準的な化学放射線療法と組み合わせて投与する場合のさらなる研究のために、GC4419 の最大耐量/推奨第 2 相用量およびスケジュールを決定する

副次的な目的:

1. 標準的な化学放射線療法と組み合わせて投与した場合の GC4419 の薬物動態プロファイルを決定する
2. GC4419を標準的な化学放射線療法と組み合わせて投与した場合の口腔粘膜炎の発生率、重症度、最初の発症までの時間、および期間を決定する
3. GC4419と併用した場合の標準的な化学放射線療法に対する腫瘍の反応を予備的に評価する

探索目的:

1. GC4419 の薬力学的効果を測定するには
2. GC4419 の薬物動態学的および薬力学的効果を、口腔粘膜炎の発生率、重症度、および初回発症までの時間と相関させる
3. 薬物動態学的および薬力学的分析を使用して、GC4419 と化学放射線療法の腫瘍反応に対する相乗効果の可能性を評価する
4. 標準的な化学放射線療法の特定の後期毒性（口腔乾燥症および開口障害）に対するGC4419の効果を評価する
5. 医療リソースの利用に関する情報を収集するには
6. 健康に関する生活の質に関する情報を収集する（口腔粘膜炎の毎日の質問票）