En fase 1 doseeskaleringsstudie av GC4419 i kombinasjon med kjemoradiasjon for plateepitelkreft i hode og nakke

Dette er en multisenter, enkeltmiddel, åpen klinisk studie som skal utføres i seriekohorter av pasienter med plateepitelkreft i hode og nakke som mottar økende doser av GC4419 i kombinasjon med standard kjemoradiasjon.

Studien vil følge et standard 3+3 kohortdesign som er typisk for fase I kliniske studier, hvor 3 pasienter initialt legges inn på et gitt dosenivå og observeres for dosebegrensende toksisitet (DLT). For å håndtere doseeskalering, vil DLT-observasjonsvinduet bli definert som den første dosen av GC4419 til og med 24 timer etter den siste dosen av GC4419 for en individuell pasient. Hvis null av tre pasienter i en dosekohort opplever en DLT i løpet av DLT-observasjonsvinduet, vil registreringen til neste høyere dosenivå begynne. Hvis 1 av 3 pasienter opplever en DLT innenfor DLT-observasjonsvinduet, vil ytterligere 3 pasienter bli lagt til dosenivået. Hvis ingen DLT-er observeres hos de 3 ekstra pasientene, vil doseeskaleringer gjenopptas med innrullering til neste høyere dosenivå. Hvis ≥2 pasienter i en kohort opplever en DLT innenfor DLT-observasjonsvinduet, vil den dosen anses å ha overskredet MTD. MTD er definert som den høyeste dosen der ≤ 1 av 6 pasienter opplever en DLT i løpet av DLT-observasjonsperioden.

Beslutninger om å utvide en dosekohort eller fortsette til doseeskalering vil bli tatt etter gjennomgang av sikkerhetsdataene på et dosenivå av sponsoren i samarbeid med etterforskere og passende kvalifiserte konsulenter, etter behov.

Planlagte dosenivåer vil være 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 og 250 mg/dag, med påfølgende doseøkninger på 50 mg/dag, som data tilsier eller inntil en MTD er bestemt. Disse dosenivåene representerer maksimale doseøkninger. Når som helst, hvis pågående gjennomgang av sikkerhet og andre data tilsier det, kan mellomdosenivåer studeres (med 3-6 pasienter registrert per dosenivå). Disse mellomdosenivåene kan velges under neste planlagte dosenivå eller mellom to tidligere studerte dosenivåer. Hvis en MTD ikke er bestemt etter dosenivået på 250 mg, kan ytterligere doseeskalering foretas i trinn på 50 mg/dag.

Innledende doseøkning vil fortsette etter en behandlingsplan der GC4419 administreres før IMRT på hver av de første 14 planlagte dagene med IMRT. Separate dosekohorter vil også bli studert der GC4419 administreres på hver av de første 20, 25, 30 eller alle 35 dagene av IMRT (fire, fem, seks eller syv uker med aktiv behandling). Daglig dosering av GC4419 i henhold til denne planen vil begynne med en dose som har vist seg å ikke overskride MTD i den opprinnelige 14-dose-planen. Ytterligere dosenivåer kan velges etter de samme planlagte dosenivåretningslinjene (inkludert mulige mellomdosenivåer) og regler for å bestemme en MTD som for 14-doseskjemaet. Ved et gitt daglig dosenivå kan forlengelse av doseringsperioden foretas i trinn på én uke (5 doser, M-F) per kohort, i påfølgende kohorter. For eksempel kan dosering for 20 doser (4 uker) fortsette ved et gitt dosenivå bare hvis MTD ikke er overskredet for samme daglige dose gitt for 14 doser; eller, dosering i 25 doser (5 uker) kan fortsette ved et gitt daglig dosenivå bare hvis MTD ikke er overskredet for samme daglige dose gitt i 20 doser (4 uker); etc. Merk igjen at, for enhver kohort og behandlingsvarighet, vil DLT-observasjonsperioden forlenges til 24 timer etter siste GC4419-dose for en individuell pasient. Merk også at en utvidelse av doseringsvarigheten og en eskalering av den daglige dosen i samme trinn ikke er tillatt.

I tillegg kan en separat doseringskohort bli registrert samtidig for å motta 30 mg/dag, M-F, i 35 doser (7 uker), basert på beregningen av at den totale dosen administrert til en gitt pasient (1050 mg) ikke vil overstige totalen. dose mottatt av 3 pasienter ved 75 mg/d x 14 doser (1050 mg), som tidligere ble fastslått å være trygt (dvs. uten at noen pasienter hadde opplevd en DLT). Hvis denne dosen og planen ikke overskrider MTD som definert i denne protokollen, kan registrering av ytterligere 7-ukers doseringskohorter foretas ved å bruke samme totaldosetilnærming til fremtidige dosenivåer administrert i <7 uker uten å overskride MTD.

På 14-dagers planen kan glemte doser av GC4419 gjøres opp før studiedag 28. På tidsplaner som bruker administrasjon av GC4419 for 20 eller flere doser, M-F, vil ingen GC4419-doser bli laget.

På enhver tidsplan kan ytterligere pasienter studeres ved dosenivåer som ikke overstiger MTD for å karakterisere sikkerheten, farmakokinetikken og potensiell effekt av GC4419 ved disse dosenivåene.

Minst én anbefalt fase 2-dose, etter minst én tidsplan, vil bli identifisert for GC4419. Mer enn én dose kan identifiseres for videre vurdering av eksponering/respons-forhold. Dose(r) anbefalt for videre studier vil være på eller under MTD, med eksponering og foreløpige effektdata som tyder på at de kan berettige ytterligere undersøkelser for sikkerhet og effekt.

Behandlingen vil bli gitt poliklinisk. Støttende omsorgstiltak inkludert de som er rettet mot å kontrollere symptomer som følge av pasientens malignitet, er tillatt etter den behandlende etterforskerens skjønn.

Farmakokinetiske prøver vil bli innhentet fra alle pasienter.

Primære mål:

1. For å vurdere sikkerheten og toleransen til GC4419 når det administreres med standard kjemoradiasjon, ved å observere frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser med studieregimet
2. For å bestemme en maksimal tolerert dose/anbefalt fase 2-dose og tidsplan for GC4419 for videre studier når det administreres i kombinasjon med standard kjemoradiasjon til pasienter med plateepitelkreft i munnen og orofarynx

Sekundære mål:

1. For å bestemme den farmakokinetiske profilen til GC4419 når det administreres i kombinasjon med standard kjemoradiasjon
2. For å bestemme forekomst, alvorlighetsgrad, tid til første debut og varighet av oral mukositt hos pasienter som får GC4419 når det administreres i kombinasjon med standard kjemoradiasjon
3. For å foreløpig vurdere tumorresponsen på standard kjemoradiasjon når det administreres i forbindelse med GC4419

Utforskende mål:

1. For å bestemme de farmakodynamiske effektene av GC4419
2. For å korrelere farmakokinetiske og farmakodynamiske effekter av GC4419 med forekomst, alvorlighetsgrad og tid til første utbrudd av oral mukositt
3. For å evaluere den potensielle synergistiske effekten av GC4419 med kjemoradiasjon på tumorrespons ved bruk av farmakokinetiske og farmakodynamiske analyser
4. For å evaluere effekten av GC4419 på spesifikke sene toksisiteter (xerostomi og trismus) av standard kjemoradiasjon
5. For å samle informasjon om helseressursutnyttelse
6. For å samle informasjon om helserelatert livskvalitet (Oral Mucositis Daily Questionnaire)