Et fase 1-dosiseskaleringsstudie af GC4419 i kombination med kemoradiation for pladecellekræft i hoved og nakke

Dette er et multicenter, enkeltmiddel, åbent klinisk forsøg, der skal udføres i serielle kohorter af patienter med pladecellekræft i hoved og hals, der modtager eskalerende doser af GC4419 i kombination med standard kemoradiation.

Studiet vil følge et standard 3+3 kohortedesign typisk for fase I kliniske forsøg, hvor 3 patienter indledningsvis indsættes på et givet dosisniveau og observeres for dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Med henblik på håndtering af dosiseskalering vil DLT-observationsvinduet blive defineret som den første dosis af GC4419 til og med 24 timer efter den sidste dosis af GC4419 for en individuel patient. Hvis nul ud af tre patienter i en dosiskohorte oplever en DLT under DLT-observationsvinduet, begynder tilmelding til det næste højere dosisniveau. Hvis 1 ud af 3 patienter oplever en DLT inden for DLT-observationsvinduet, tilføjes 3 yderligere patienter til dosisniveauet. Hvis der ikke observeres DLT'er hos de 3 yderligere patienter, genoptages dosiseskaleringer med indskrivning til det næste højere dosisniveau. Hvis ≥2 patienter i en kohorte oplever en DLT inden for DLT-observationsvinduet, anses denne dosis for at have overskredet MTD. MTD er defineret som den højeste dosis, hvor ≤ 1 ud af 6 patienter oplever en DLT i DLT-observationsperioden.

Beslutninger om at udvide en dosiskohorte eller fortsætte til dosiseskalering vil blive truffet efter gennemgang af sikkerhedsdataene på et dosisniveau af sponsoren i samarbejde med efterforskere og passende kvalificerede konsulenter efter behov.

Planlagte dosisniveauer vil være 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 og 250 mg/dag, med efterfølgende dosisstigninger på 50 mg/dag, som data berettiger, eller indtil en MTD er bestemt. Disse dosisniveauer repræsenterer maksimale dosiseskaleringsstigninger. Til enhver tid, hvis en løbende gennemgang af sikkerhed og andre data berettiger, kan mellemliggende dosisniveauer undersøges (med 3-6 patienter indskrevet pr. dosisniveau). Disse mellemliggende dosisniveauer kan vælges under det næste planlagte dosisniveau eller mellem to tidligere undersøgte dosisniveauer. Hvis en MTD ikke er blevet bestemt efter 250 mg dosisniveauet, kan yderligere dosisoptrapning foretages med trin på 50 mg/dag.

Indledende dosiseskalering vil fortsætte efter en behandlingsplan, hvor GC4419 administreres før IMRT på hver af de første 14 planlagte dage med IMRT. Separate dosiskohorter vil også blive undersøgt, hvor GC4419 administreres på hver af de første 20, 25, 30 eller alle 35 dage af IMRT (fire, fem, seks eller syv ugers aktiv behandling). Daglig dosering af GC4419 i henhold til dette skema vil begynde med en dosis, der har vist sig ikke at overstige MTD af den oprindelige 14-dosis skema. Yderligere dosisniveauer kan vælges efter de samme planlagte dosisniveauretningslinjer (inklusive mulige mellemdosisniveauer) og regler for bestemmelse af en MTD som for 14-dosis-skemaet. Ved et givet daglig dosisniveau kan forlængelse af doseringsperioden foretages i trin på en uge (5 doser, M-F) pr. kohorte, i successive kohorter. For eksempel kan dosering i 20 doser (4 uger) kun fortsætte ved et givet dosisniveau, hvis MTD ikke er blevet overskredet for den samme daglige dosis givet for 14 doser; eller, dosering i 25 doser (5 uger) kan kun fortsætte ved et givet dagligt dosisniveau, hvis MTD ikke er blevet overskredet for den samme daglige dosis givet i 20 doser (4 uger); etc. Bemærk igen, at for enhver kohorte og behandlingsvarighed, vil DLT-observationsperioden forlænges til 24 timer efter den sidste GC4419-dosis for en individuel patient. Bemærk også, at en forlængelse af doseringsvarighed og en eskalering af den daglige dosis i samme trin ikke er tilladt.

Derudover kan en separat doseringskohorte sideløbende tilmeldes til at modtage 30 mg/dag, M-F, i 35 doser (7 uger), baseret på den beregning, at den samlede dosis administreret til en given patient (1050 mg) ikke vil overstige den samlede dosis dosis modtaget af 3 patienter ved 75 mg/d x 14 doser (1050 mg), hvilket tidligere blev fastslået at være sikkert (dvs. uden at nogen patienter havde oplevet en DLT). Hvis denne dosis og tidsplan ikke overstiger MTD som defineret i denne protokol, kan tilmelding af yderligere 7-ugers doseringskohorter foretages ved at anvende den samme totaldosistilgang til fremtidige dosisniveauer administreret i <7 uger uden at overskride MTD.

På 14-dages skemaet kan glemte doser af GC4419 indhentes før undersøgelsesdag 28. På skemaer, der anvender administration af GC4419 i 20 eller flere doser, M-F, vil ingen GC4419-doser blive lavet.

På et hvilket som helst skema kan yderligere patienter undersøges ved dosisniveauer, der ikke overstiger MTD, for at karakterisere sikkerheden, farmakokinetikken og den potentielle effekt af GC4419 ved disse dosisniveauer.

Mindst én anbefalet fase 2-dosis, efter mindst én tidsplan, vil blive identificeret for GC4419. Mere end én dosis kan identificeres til yderligere vurdering af eksponering/respons-forhold. Dosis(er), der anbefales til yderligere undersøgelse, vil være på eller under MTD, med eksponerings- og foreløbige effektdata, der tyder på, at de kan berettige yderligere undersøgelser for sikkerhed og effekt.

Behandlingen vil blive givet ambulant. Støttende plejeforanstaltninger, herunder dem, der er rettet mod at kontrollere symptomer som følge af patientens malignitet, er tilladt efter den behandlende investigator.

Farmakokinetiske prøver vil blive indhentet fra alle patienter.

Primære mål:

1. At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​GC4419, når det administreres med standard kemoradiation, ved at observere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser med undersøgelsesregimet
2. For at bestemme en maksimal tolereret dosis/anbefalet fase 2-dosis og tidsplan for GC4419 til yderligere undersøgelse, når det administreres i kombination med standard kemoradiation til patienter med pladecellekræft i munden og oropharynx

Sekundære mål:

1. For at bestemme den farmakokinetiske profil af GC4419, når det administreres i kombination med standard kemoradiation
2. For at bestemme forekomst, sværhedsgrad, tid til første debut og varighed af oral mucositis hos patienter, der får GC4419, når det administreres i kombination med standard kemoradiation
3. Foreløbig at vurdere tumorresponset på standard kemoradiation, når det administreres i forbindelse med GC4419

Udforskende mål:

1. For at bestemme de farmakodynamiske virkninger af GC4419
2. At korrelere farmakokinetiske og farmakodynamiske virkninger af GC4419 med forekomsten, sværhedsgraden og tiden til første indtræden af ​​oral mucositis
3. At evaluere den potentielle synergistiske effekt af GC4419 med kemoradiation på tumorrespons ved hjælp af farmakokinetiske og farmakodynamiske analyser
4. At evaluere effekten af ​​GC4419 på specifikke sene toksiciteter (xerostomi og trismus) af standard kemoradiation
5. At indsamle oplysninger om sundhedsressourceudnyttelse
6. At indsamle oplysninger om sundhedsrelateret livskvalitet (Oral Mucositis Daily Questionnaire)