Um estudo de escalonamento de dose de Fase 1 de GC4419 em combinação com quimiorradiação para câncer de células escamosas da cabeça e pescoço

Este é um ensaio clínico multicêntrico, de agente único e aberto a ser conduzido em coortes seriadas de pacientes com câncer de células escamosas da cabeça e pescoço recebendo doses crescentes de GC4419 em combinação com quimiorradiação padrão.

O estudo seguirá um projeto de coorte padrão 3+3 típico para ensaios clínicos de fase I, nos quais 3 pacientes são inicialmente inseridos em um determinado nível de dose e observados quanto à toxicidade limitante da dose (DLT). Para fins de gerenciamento de escalonamento de dose, a janela de observação DLT será definida como a primeira dose de GC4419 até 24 horas após a última dose de GC4419 para um paciente individual. Se nenhum dos três pacientes em uma coorte de dose experimentar um DLT durante a janela de observação DLT, a inscrição para o próximo nível de dose mais alto começará. Se 1 de 3 pacientes apresentar um DLT dentro da janela de observação DLT, 3 pacientes adicionais serão adicionados ao nível de dose. Se nenhum DLT for observado nos 3 pacientes adicionais, os escalonamentos de dose serão retomados com a inscrição para o próximo nível de dose mais alto. Se ≥2 pacientes em uma coorte apresentarem um DLT dentro da janela de observação do DLT, essa dose será considerada como tendo excedido o MTD. O MTD é definido como a dose mais alta em que ≤ 1 de 6 pacientes experimentam um DLT durante o período de observação do DLT.

As decisões de expandir uma coorte de dose ou proceder ao escalonamento de dose serão tomadas após a revisão dos dados de segurança em um nível de dose pelo Patrocinador em colaboração com investigadores e consultores devidamente qualificados, conforme necessário.

Os níveis de dose planejados serão 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 e 250 mg/dia, com incrementos de dose subsequentes de 50 mg/dia, conforme os dados o justifiquem ou até que um MTD seja determinado. Esses níveis de dose representam incrementos máximos de escalonamento de dose. A qualquer momento, se a revisão contínua da segurança e outros dados justificarem, níveis de dose intermediários podem ser estudados (com 3-6 pacientes inscritos por nível de dose). Esses níveis de dose intermediários podem ser selecionados abaixo do próximo nível de dose planejado ou entre dois níveis de dose previamente estudados. Se um MTD não tiver sido determinado após o nível de dose de 250 mg, pode ser realizado um escalonamento adicional da dose em incrementos de 50 mg/dia.

O escalonamento inicial da dose prosseguirá em um cronograma de tratamento em que o GC4419 é administrado antes da IMRT em cada um dos primeiros 14 dias programados da IMRT. Coortes de doses separadas também serão estudadas em que GC4419 é administrado em cada um dos primeiros 20, 25, 30 ou todos os 35 dias de IMRT (quatro, cinco, seis ou sete semanas de tratamento ativo). A dosagem diária de GC4419 por este cronograma começará com uma dose que demonstrou não exceder o MTD pelo cronograma original de 14 doses. Níveis de dose adicionais podem ser selecionados seguindo as mesmas diretrizes de nível de dose planejada (incluindo possíveis níveis de dose intermediários) e regras para determinar um MTD como para o esquema de 14 doses. Em um determinado nível de dose diária, a extensão do período de dosagem pode ser realizada em incrementos de uma semana (5 doses, M-F) por coorte, em coortes sucessivas. Por exemplo, a administração de 20 doses (4 semanas) pode prosseguir em um determinado nível de dose somente se o MTD não tiver sido excedido para a mesma dose diária administrada em 14 doses; ou, a dosagem para 25 doses (5 semanas) pode prosseguir em um determinado nível de dose diária somente se o MTD não tiver sido excedido para a mesma dose diária administrada para 20 doses (4 semanas); etc. Observe novamente que, para qualquer coorte e duração do tratamento, o período de observação DLT se estenderá para 24 horas após a última dose de GC4419 para um paciente individual. Observe também que uma extensão da duração da dosagem e uma escalada da dose diária na mesma etapa não são permitidas.

Além disso, uma coorte de dosagem separada pode ser inscrita simultaneamente para receber 30 mg/dia, M-F, por 35 doses (7 semanas), com base no cálculo de que a dose total administrada a um determinado paciente (1050 mg) não excederá o total dose recebida por 3 pacientes em 75 mg/d x 14 doses (1050 mg), que foi previamente determinada como segura (ou seja, sem nenhum paciente ter experimentado um DLT). Se esta dose e cronograma não excederem o MTD conforme definido neste protocolo, a inscrição de coortes de dosagem adicionais de 7 semanas pode ser realizada aplicando a mesma abordagem de dose total para futuros níveis de dose administrados por <7 semanas sem exceder o MTD.

No cronograma de 14 dias, as doses perdidas de GC4419 podem ser compensadas antes do dia 28 do estudo. Em esquemas que empregam administração de GC4419 para 20 ou mais doses, M-F, nenhuma dose de GC4419 será reposta.

Em qualquer esquema, pacientes adicionais podem ser estudados em níveis de dose que não excedam o MTD para caracterizar a segurança, farmacocinética e eficácia potencial do GC4419 nesses níveis de dose.

Pelo menos uma dose recomendada da Fase 2, em pelo menos um cronograma, será identificada para GC4419. Mais de uma dose pode ser identificada para avaliação adicional das relações exposição/resposta. A(s) dose(s) recomendada(s) para estudos adicionais será(ão) igual(is) ou inferior(es) ao MTD, com exposição e dados preliminares de eficácia sugerindo que podem justificar uma investigação mais aprofundada quanto à segurança e eficácia.

O tratamento será administrado em nível ambulatorial. Medidas de cuidados de suporte, incluindo aquelas direcionadas ao controle dos sintomas resultantes da malignidade do paciente, são permitidas a critério do investigador responsável pelo tratamento.

Amostras farmacocinéticas serão obtidas de todos os pacientes.

Objetivos primários:

1. Avaliar a segurança e a tolerabilidade do GC4419 quando administrado com quimiorradiação padrão, observando a frequência e a gravidade dos eventos adversos com o regime do estudo
2. Determinar uma dose máxima tolerada/dose recomendada da Fase 2 e cronograma de GC4419 para estudos adicionais quando administrado em combinação com quimiorradiação padrão a pacientes com cânceres de células escamosas da boca e orofaringe

Objetivos Secundários:

1. Para determinar o perfil farmacocinético de GC4419 quando administrado em combinação com quimiorradiação padrão
2. Determinar a incidência, gravidade, tempo até o primeiro aparecimento e duração da mucosite oral em pacientes recebendo GC4419 quando administrado em combinação com quimiorradiação padrão
3. Para avaliar preliminarmente a resposta do tumor à quimiorradiação padrão quando administrada em conjunto com GC4419

Objetivos Exploratórios:

1. Para determinar os efeitos farmacodinâmicos do GC4419
2. Correlacionar os efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do GC4419 com a incidência, gravidade e tempo até o início da mucosite oral
3. Avaliar o potencial efeito sinérgico de GC4419 com quimiorradiação na resposta tumoral usando análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas
4. Avaliar o efeito de GC4419 em toxicidades tardias específicas (xerostomia e trismo) da quimiorradiação padrão
5. Para coletar informações sobre a utilização de recursos de saúde
6. Coletar informações sobre a qualidade de vida relacionada à saúde (Oral Mucosite Daily Questionnaire)