Un estudio de fase 1 de aumento de dosis de GC4419 en combinación con quimiorradiación para el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

Este es un ensayo clínico multicéntrico, de un solo agente, de etiqueta abierta que se llevará a cabo en cohortes en serie de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello que reciben dosis crecientes de GC4419 en combinación con quimiorradiación estándar.

El estudio seguirá un diseño de cohorte estándar de 3+3 típico de los ensayos clínicos de fase I, en el que inicialmente se ingresan 3 pacientes a un nivel de dosis dado y se observa la toxicidad limitante de la dosis (DLT). A los efectos de gestionar el aumento de dosis, la ventana de observación de DLT se definirá como la primera dosis de GC4419 hasta las 24 horas posteriores a la última dosis de GC4419 para un paciente individual. Si ninguno de los tres pacientes en una cohorte de dosis experimenta una DLT durante la ventana de observación de DLT, comenzará la inscripción al siguiente nivel de dosis más alto. Si 1 de 3 pacientes experimenta una DLT dentro de la ventana de observación de DLT, se agregarán 3 pacientes adicionales al nivel de dosis. Si no se observan DLT en los 3 pacientes adicionales, los aumentos de dosis se reanudarán con la inscripción al siguiente nivel de dosis más alto. Si ≥2 pacientes en una cohorte experimentan una DLT dentro de la ventana de observación de DLT, se considerará que esa dosis ha excedido la MTD. La MTD se define como la dosis más alta donde ≤ 1 de 6 pacientes experimentan una DLT durante el período de observación de la DLT.

Las decisiones de ampliar una cohorte de dosis o proceder al aumento de la dosis se tomarán después de la revisión de los datos de seguridad a un nivel de dosis por parte del patrocinador en colaboración con investigadores y consultores debidamente calificados, según sea necesario.

Los niveles de dosis planificados serán de 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 y 250 mg/día, con incrementos de dosis posteriores de 50 mg/día, según lo justifiquen los datos o hasta que se determine una MTD. Estos niveles de dosis representan incrementos máximos de escalada de dosis. En cualquier momento, si la revisión en curso de la seguridad y otros datos lo justifican, se pueden estudiar niveles de dosis intermedios (con 3-6 pacientes inscritos por nivel de dosis). Estos niveles de dosis intermedios pueden seleccionarse por debajo del siguiente nivel de dosis planificado o entre dos niveles de dosis previamente estudiados. Si no se ha determinado una MTD después del nivel de dosis de 250 mg, se puede realizar un mayor aumento de la dosis en incrementos de 50 mg/día.

El aumento de la dosis inicial procederá según un programa de tratamiento en el que se administre GC4419 antes de la IMRT en cada uno de los primeros 14 días programados de IMRT. También se estudiarán cohortes de dosis separadas en las que se administre GC4419 en cada uno de los primeros 20, 25, 30 o los 35 días de IMRT (cuatro, cinco, seis o siete semanas de tratamiento activo). La dosificación diaria de GC4419 según este cronograma comenzará con una dosis que se haya demostrado que no excede la MTD según el cronograma original de 14 dosis. Se pueden seleccionar niveles de dosis adicionales siguiendo las mismas pautas de nivel de dosis planificadas (incluidos los posibles niveles de dosis intermedia) y las reglas para determinar una MTD como para el programa de 14 dosis. A un nivel de dosis diario dado, la extensión del período de dosificación se puede realizar en incrementos de una semana (5 dosis, de lunes a viernes) por cohorte, en cohortes sucesivas. Por ejemplo, la dosificación de 20 dosis (4 semanas) puede proceder a un nivel de dosis dado solo si no se ha excedido la MTD para la misma dosis diaria administrada para 14 dosis; o, la dosificación de 25 dosis (5 semanas) puede proceder a un nivel de dosis diaria dado solo si no se ha excedido la MTD para la misma dosis diaria administrada para 20 dosis (4 semanas); etc. Tenga en cuenta nuevamente que, para cualquier cohorte y duración del tratamiento, el período de observación de DLT se extenderá a 24 horas después de la última dosis de GC4419 para un paciente individual. Tenga en cuenta también que no se permite una extensión de la duración de la dosificación y un aumento de la dosis diaria en el mismo paso.

Además, se puede inscribir simultáneamente una cohorte de dosificación separada para recibir 30 mg/día, de lunes a viernes, durante 35 dosis (7 semanas), según el cálculo de que la dosis total administrada a un paciente determinado (1050 mg) no excederá el total dosis recibida por 3 pacientes a 75 mg/d x 14 dosis (1050 mg), que previamente se determinó que era segura (es decir, sin que ningún paciente haya experimentado una DLT). Si esta dosis y programa no exceden la MTD como se define en este protocolo, se puede realizar la inscripción de cohortes de dosificación adicionales de 7 semanas aplicando el mismo enfoque de dosis total a los niveles de dosis futuros administrados durante <7 semanas sin exceder la MTD.

En el programa de 14 días, las dosis olvidadas de GC4419 pueden recuperarse antes del día 28 del estudio. En programas que empleen la administración de GC4419 para 20 o más dosis, de lunes a viernes, no se recuperarán dosis de GC4419.

En cualquier programa, se pueden estudiar pacientes adicionales a niveles de dosis que no excedan la MTD para caracterizar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia potencial de GC4419 a esos niveles de dosis.

Se identificará al menos una dosis recomendada de Fase 2, por al menos un programa, para GC4419. Se puede identificar más de una dosis para una mayor evaluación de las relaciones exposición/respuesta. Las dosis recomendadas para estudios adicionales serán iguales o inferiores a la MTD, y los datos preliminares de exposición y eficacia sugieren que pueden justificar una mayor investigación en cuanto a seguridad y eficacia.

El tratamiento se administrará de forma ambulatoria. Las medidas de atención de apoyo, incluidas las dirigidas a controlar los síntomas resultantes de la malignidad del paciente, se permiten a discreción del investigador tratante.

Se obtendrán muestras farmacocinéticas de todos los pacientes.

Objetivos principales:

1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de GC4419 cuando se administra con quimiorradiación estándar, mediante la observación de la frecuencia y gravedad de los eventos adversos con el régimen de estudio
2. Para determinar una dosis máxima tolerada/dosis de fase 2 recomendada y un programa de GC4419 para estudios adicionales cuando se administra en combinación con quimiorradiación estándar a pacientes con cáncer de células escamosas de boca y orofaringe

Objetivos secundarios:

1. Determinar el perfil farmacocinético de GC4419 cuando se administra en combinación con quimiorradiación estándar
2. Determinar la incidencia, la gravedad, el tiempo hasta la primera aparición y la duración de la mucositis oral en pacientes que reciben GC4419 cuando se administra en combinación con quimiorradiación estándar
3. Para evaluar preliminarmente la respuesta tumoral a la quimiorradiación estándar cuando se administra junto con GC4419

Objetivos exploratorios:

1. Para determinar los efectos farmacodinámicos de GC4419
2. Correlacionar los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de GC4419 con la incidencia, la gravedad y el tiempo hasta la primera aparición de mucositis oral
3. Evaluar el posible efecto sinérgico de GC4419 con quimiorradiación sobre la respuesta tumoral mediante análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos
4. Evaluar el efecto de GC4419 sobre toxicidades tardías específicas (xerostomía y trismo) de la quimiorradiación estándar
5. Para recopilar información sobre la utilización de los recursos de salud
6. Recoger información sobre la calidad de vida relacionada con la salud (Cuestionario Diario de Mucositis Oral)