Een fase 1-dosisescalatiestudie van GC4419 in combinatie met chemoradiatie voor plaveiselcelkanker in het hoofd-halsgebied

Dit is een multicenter, single-agent, open-label klinisch onderzoek dat moet worden uitgevoerd in seriële cohorten van patiënten met plaveiselcelkanker in het hoofd-halsgebied die stijgende doses GC4419 krijgen in combinatie met standaard chemoradiatie.

De studie zal een standaardontwerp van 3+3 cohorten volgen dat typerend is voor fase I klinische studies, waarbij 3 patiënten in eerste instantie worden opgenomen met een bepaald dosisniveau en worden geobserveerd op dosisbeperkende toxiciteit (DLT). Voor het beheer van dosisescalatie wordt het DLT-observatievenster gedefinieerd als de eerste dosis GC4419 tot en met 24 uur na de laatste dosis GC4419 voor een individuele patiënt. Als nul van de drie patiënten in een dosiscohort een DLT ervaart tijdens het DLT-observatievenster, zal de inschrijving voor het eerstvolgende hogere dosisniveau beginnen. Als 1 op de 3 patiënten een DLT ervaart binnen het DLT-observatievenster, worden 3 extra patiënten toegevoegd aan het dosisniveau. Als er geen DLT's worden waargenomen bij de 3 extra patiënten, worden de dosisescalaties hervat bij inschrijving op het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als ≥2 patiënten in een cohort een DLT ervaren binnen het DLT-observatievenster, wordt aangenomen dat die dosis de MTD heeft overschreden. De MTD wordt gedefinieerd als de hoogste dosis waarbij ≤ 1 van de 6 patiënten een DLT ervaart tijdens de DLT-observatieperiode.

Beslissingen om een ​​dosiscohort uit te breiden of over te gaan tot dosisescalatie zullen worden genomen na bestudering van de veiligheidsgegevens op een dosisniveau door de sponsor in samenwerking met onderzoekers en naar behoren gekwalificeerde consultants, indien nodig.

Geplande dosisniveaus zijn 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 en 250 mg/dag, met daaropvolgende dosisverhogingen van 50 mg/dag, als gegevensbewijs of totdat een MTD is bepaald. Deze dosisniveaus vertegenwoordigen maximale verhogingen van de dosisescalatie. Op elk moment, als voortdurende beoordeling van de veiligheid en andere gegevens dit rechtvaardigen, kunnen intermediaire dosisniveaus worden bestudeerd (met 3-6 patiënten per dosisniveau). Deze tussenliggende dosisniveaus kunnen worden gekozen onder het volgende geplande dosisniveau of tussen twee eerder bestudeerde dosisniveaus. Als er geen MTD is vastgesteld na het dosisniveau van 250 mg, kan verdere dosisverhoging worden uitgevoerd in stappen van 50 mg/dag.

De initiële dosisescalatie vindt plaats volgens een behandelschema waarbij GC4419 voorafgaand aan IMRT wordt toegediend op elk van de eerste 14 geplande dagen van IMRT. Afzonderlijke dosiscohorten zullen ook worden bestudeerd waarin GC4419 wordt toegediend op elk van de eerste 20, 25, 30 of alle 35 dagen van IMRT (vier, vijf, zes of zeven weken actieve behandeling). De dagelijkse dosering van GC4419 volgens dit schema begint met een dosis waarvan is aangetoond dat deze de MTD van het oorspronkelijke schema met 14 doses niet overschrijdt. Verdere dosisniveaus kunnen worden geselecteerd volgens dezelfde richtlijnen voor het geplande dosisniveau (inclusief mogelijke tussenliggende dosisniveaus) en regels voor het bepalen van een MTD als voor het schema met 14 doses. Bij een bepaald dagelijks dosisniveau kan verlenging van de doseringsperiode worden uitgevoerd in stappen van één week (5 doses, M-V) per cohort, in opeenvolgende cohorten. Dosering voor 20 doses (4 weken) kan bijvoorbeeld alleen doorgaan op een bepaald dosisniveau als de MTD niet is overschreden voor dezelfde dagelijkse dosis gegeven voor 14 doses; of dosering voor 25 doses (5 weken) kan alleen plaatsvinden bij een gegeven dagelijkse dosis als de MTD niet is overschreden voor dezelfde dagelijkse dosis gegeven voor 20 doses (4 weken); enz. Merk nogmaals op dat, voor elk cohort en behandelingsduur, de DLT-observatieperiode zich uitstrekt tot 24 uur na de laatste GC4419-dosis voor een individuele patiënt. Merk ook op dat een verlenging van de doseringsduur en een verhoging van de dagelijkse dosis in dezelfde stap niet is toegestaan.

Daarnaast kan een afzonderlijk doseringscohort gelijktijdig worden ingeschreven om 30 mg/dag, M-F, gedurende 35 doses (7 weken) te ontvangen, op basis van de berekening dat de totale dosis die aan een bepaalde patiënt wordt toegediend (1050 mg) niet hoger zal zijn dan de totale dosis. dosis ontvangen door 3 patiënten bij 75 mg/d x 14 doses (1050 mg), waarvan eerder was vastgesteld dat het veilig was (d.w.z. zonder dat enige patiënt een DLT had ervaren). Als deze dosis en dit schema de MTD zoals gedefinieerd in dit protocol niet overschrijdt, kunnen extra doseringscohorten van 7 weken worden ingeschreven door dezelfde benadering van de totale dosis toe te passen op toekomstige dosisniveaus die gedurende <7 weken worden toegediend zonder de MTD te overschrijden.

Volgens het 14-daagse schema mogen gemiste doses GC4419 vóór studiedag 28 worden ingehaald. Bij schema's met toediening van GC4419 voor 20 of meer doses, M-F, worden geen GC4419-doses bereid.

Volgens elk schema kunnen aanvullende patiënten worden onderzocht bij dosisniveaus die de MTD niet overschrijden om de veiligheid, farmacokinetiek en potentiële werkzaamheid van GC4419 bij die dosisniveaus te karakteriseren.

Er zal ten minste één aanbevolen fase 2-dosis, volgens ten minste één schema, worden geïdentificeerd voor GC4419. Er kan meer dan één dosis worden geïdentificeerd voor verdere beoordeling van blootstelling/responsrelaties. Dosering(en) die voor verder onderzoek worden aanbevolen, zullen op of onder de MTD liggen, met blootstellings- en voorlopige werkzaamheidsgegevens die suggereren dat ze verder onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid rechtvaardigen.

De behandeling zal poliklinisch plaatsvinden. Ondersteunende zorgmaatregelen, inclusief die gericht op het beheersen van symptomen die het gevolg zijn van de maligniteit van de patiënt, zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de behandelend onderzoeker.

Van alle patiënten zullen farmacokinetische monsters worden afgenomen.

Primaire doelen:

1. Om de veiligheid en verdraagbaarheid van GC4419 te beoordelen bij toediening met standaard chemoradiatie, door observatie van de frequentie en ernst van bijwerkingen met het onderzoeksregime
2. Om een ​​maximaal getolereerde dosis/aanbevolen fase 2-dosis en een schema van GC4419 te bepalen voor verder onderzoek bij toediening in combinatie met standaard chemoradiatie aan patiënten met plaveiselcelkanker van de mond en orofarynx

Secundaire doelstellingen:

1. Om het farmacokinetische profiel van GC4419 te bepalen bij toediening in combinatie met standaard chemoradiatie
2. Om de incidentie, ernst, tijd tot eerste optreden en duur van orale mucositis te bepalen bij patiënten die GC4419 kregen toegediend in combinatie met standaard chemoradiatie
3. Voor het voorlopig beoordelen van de tumorrespons op standaard chemoradiatie indien toegediend in combinatie met GC4419

Verkennende doelstellingen:

1. Om de farmacodynamische effecten van GC4419 te bepalen
2. Om farmacokinetische en farmacodynamische effecten van GC4419 te correleren met de incidentie, ernst en tijd tot eerste optreden van orale mucositis
3. Om het potentiële synergetische effect van GC4419 met chemoradiatie op tumorrespons te evalueren met behulp van farmacokinetische en farmacodynamische analyses
4. Evalueren van het effect van GC4419 op specifieke late toxiciteiten (xerostomie en trismus) van standaard chemoradiatie
5. Om informatie te verzamelen over het gebruik van gezondheidsbronnen
6. Om informatie te verzamelen over gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Oral Mucositis Daily Questionnaire)