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GC4419 联合放化疗治疗头颈部鳞状细胞癌的 1 期剂量递增研究

2016年9月21日 更新者：Galera Therapeutics, Inc.

GC4419 联合放疗和化疗治疗头颈部鳞状细胞癌的 1 期剂量递增研究。

本研究的目的是确定可以给予接受标准放疗和化疗的头颈部鳞状细胞癌患者的 GC4419 的安全性、耐受性和最高剂量。 本研究还将评估 GC4419 的以下方面：

  • 对辐射引起的口腔粘膜炎的发生率和严重程度的影响；
  • 对正在接受放疗和化疗的头颈部鳞状细胞癌缓解率的影响；
  • 血液中可达到的 GC4419 总浓度；
  • 与口腔粘膜炎相关的蛋白质和遗传学变化；
  • 对延迟辐射毒性的影响（口干和完全张开嘴的能力降低）；
  • 观察口腔粘膜炎遗传分子标志物的变化；
  • 观察研究患者对额外健康资源的使用（例如，计划外的急诊就诊、饲管使用等）；
  • 评估口腔粘膜炎研究患者的整体生活质量。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项多中心、单药、开放标签的临床试验，将在接受递增剂量的 GC4419 联合标准放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者中进行。

该研究将遵循 I 期临床试验典型的标准 3+3 队列设计，其中 3 名患者最初进入给定剂量水平并观察剂量限制毒性 (DLT)。 出于管理剂量递增的目的，DLT 观察窗口将定义为个体患者首次服用 GC4419 至最后一次服用 GC4419 后 24 小时。 如果剂量队列中的三名患者中有零人在 DLT 观察窗口期间经历了 DLT，则将开始登记到下一个更高剂量水平。 如果 3 名患者中有 1 名在 DLT 观察窗内经历 DLT，则将另外 3 名患者添加到该剂量水平。 如果在另外 3 名患者中未观察到 DLT，则剂量递增将随着登记到下一个更高剂量水平而恢复。 如果队列中≥2 名患者在 DLT 观察窗内经历 DLT，则该剂量将被视为已超过 MTD。 MTD 被定义为最高剂量，其中 ≤ 6 名患者中有 1 名在 DLT 观察期间经历 DLT。

在申办者根据需要与研究人员和适当合格的顾问合作审查剂量水平的安全数据后，将决定扩大剂量队列或进行剂量递增。

计划的剂量水平将是 15、30、50、75、112、150、175、210 和 250 毫克/天，随后的剂量增量为 50 毫克/天，根据数据保证或直到确定 MTD。 这些剂量水平代表最大剂量递增增量。 在任何时候，如果对安全性和其他数据的持续审查有保证，则可以研究中间剂量水平（每个剂量水平纳入 3-6 名患者）。 这些中间剂量水平可以选择在下一个计划剂量水平以下或先前研究的两个剂量水平之间。 如果在 250 mg 剂量水平后未确定 MTD，则可以以 50 mg/天的增量进一步增加剂量。

初始剂量递增将按照治疗计划进行，其中 GC4419 在 IMRT 的前 14 天中的每一天都在 IMRT 之前施用。 还将研究单独的剂量群组，其中在 IMRT 的前 20、25、30 或所有 35 天（积极治疗的四、五、六或七周）中的每一天施用 GC4419。 按照此时间表，GC4419 的每日给药将从已显示不超过原始 14 剂量时间表的 MTD 的剂量开始。 可以按照与 14 剂方案相同的计划剂量水平指南（包括可能的中间剂量水平）和确定 MTD 的规则来选择其他剂量水平。 在给定的每日剂量水平下，给药期的延长可以在连续的队列中每个队列以一周的增量（5 剂，M-F）进行。 例如，20 剂（4 周）的给药可以在给定的剂量水平下进行，前提是 14 剂的相同日剂量没有超过 MTD；或者，只有在给予 20 剂（4 周）的相同日剂量未超过 MTD 的情况下，才可以在给定的日剂量水平下给药 25 剂（5 周）； ETC。 再次注意，对于任何队列和治疗持续时间，DLT 观察期将延长至个体患者最后一次 GC4419 剂量后的 24 小时。 另请注意，不允许在同一步骤中延长给药持续时间和增加每日剂量。

此外，根据给定患者的总剂量（1050 mg）不会超过总剂量的计算，可以同时招募一个单独的给药队列以接受 30 mg/天，M-F，共 35 剂（7 周） 3 名患者接受的剂量为 75 mg/d x 14 剂（1050 mg），之前被确定为安全的（即没有任何患者经历过 DLT）。 如果此剂量和时间表不超过本协议中定义的 MTD，则可以通过将相同的总剂量方法应用于未超过 MTD 的<7 周的未来剂量水平来招募额外的 7 周给药队列。

在 14 天的时间表中，错过的 GC4419 剂量可以在研究第 28 天之前补足。 在使用 GC4419 给药 20 剂或更多剂的时间表中，M-F，将不会补充任何 GC4419 剂量。

在任何时间表中，都可以在不超过 MTD 的剂量水平下对其他患者进行研究，以表征 GC4419 在这些剂量水平下的安全性、药代动力学和潜在疗效。

将根据至少一个时间表确定至少一种推荐的 2 期剂量用于 GC4419。 可以确定不止一种剂量用于进一步评估暴露/反应关系。 推荐用于进一步研究的剂量将等于或低于 MTD，暴露和初步疗效数据表明它们可能需要进一步调查安全性和有效性。

治疗将在门诊进行。 治疗研究者可酌情采取支持性护理措施，包括旨在控制患者恶性肿瘤引起的症状的措施。

将从所有患者获得药代动力学样品。

主要目标：

  1. 通过观察研究方案中不良事件的频率和严重程度，评估 GC4419 与标准放化疗联合使用时的安全性和耐受性
  2. 确定 GC4419 的最大耐受剂量/推荐的 2 期剂量和时间表，以便在与标准放化疗联合对口腔和口咽鳞状细胞癌患者进行进一步研究时

次要目标：

  1. 确定与标准放化疗联合给药时 GC4419 的药代动力学特征
  2. 确定接受 GC4419 联合标准放化疗的患者口腔粘膜炎的发生率、严重程度、首次发作时间和持续时间
  3. 初步评估与 GC4419 联合给药时肿瘤对标准放化疗的反应

探索目标：

  1. 确定GC4419的药效学作用
  2. 将 GC4419 的药代动力学和药效学作用与口腔粘膜炎的发病率、严重程度和首次发作时间相关联
  3. 使用药代动力学和药效学分析评估 GC4419 与放化疗对肿瘤反应的潜在协同作用
  4. 评估 GC4419 对标准放化疗的特定晚期毒性（口干和牙关紧闭）的影响
  5. 收集有关卫生资源利用的信息
  6. 收集有关健康相关生活质量的信息（口腔粘膜炎每日问卷）

研究类型

介入性

注册 (预期的)

30

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Florida
      • Lakeland、Florida、美国、33805
        • Lakeland Regional Cancer Center
    • Iowa
      • Iowa City、Iowa、美国、52242
        • University of Iowa
    • Missouri
      • St. Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University School of Medicine
    • Nebraska
      • Omaha、Nebraska、美国、68198
        • University of Nebraska Medical Center
    • New York
      • Rochester、New York、美国、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • North Carolina
      • Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
        • Wake Forest Baptist Health
    • Ohio
      • Akron、Ohio、美国、44304
        • Summa Health System- Cooper Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Easton、Pennsylvania、美国、18045
        • St. Luke's Cancer Center
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15212
        • Allegheny General Hospital
    • Washington
      • Spokane、Washington、美国、99216
        • Cancer Care Northwest

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 的病理学确诊诊断，定义为口腔或口咽部 SCC，将采用标准顺铂和调强放射治疗 (IMRT) 进行治疗
  • 年满 18 岁或以上的男性或女性
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2
  • 足够的骨髓、肝肾功能
  • 育龄女性血清妊娠试验阴性
  • 正确获得书面知情同意

排除标准：

  • 唇、喉、下咽、鼻咽、鼻窦、唾液腺或不明原发肿瘤
  • 转移性疾病（IV C 期）
  • SCCHN 的既往化疗和/或对研究癌症区域的放疗或
  • 接受任何归类为抗氧化剂的药剂
  • 过去 5 年内除 SCCHN 以外的恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌或根治性切除的原位宫颈癌除外
  • 除口腔念珠菌病外的活动性传染病
  • 进入研究时存在口腔粘膜炎
  • 慢性免疫抑制
  • 已知的 HIV 或活动性乙型/丙型肝炎病史）
  • 既往有听力障碍史
  • 在进入研究后 30 天内使用研究药物
  • 已知对顺铂和类似的含铂化合物过敏或不耐受
  • 需要同时使用硝酸盐或其他药物进行治疗，根据治疗研究者的判断，这些药物可能会导致血压急剧下降

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：支持治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：GC4419
GC4419 的开放标签剂量递增研究，分为 14 剂，对应于放射治疗的前 14 剂。 每个剂量将在 60 分钟内静脉内给药。 可测试的可能剂量为：15mg、30mg、50mg、75mg、112mg 和 170mg。
药品：GC4419
GC4419 是一种新型、高度稳定的含锰大环配体复合物，分子量为 483，其活性类似于天然存在的超氧化物歧化酶 (SOD)。 因此，它是称为选择性 SOD 模拟物的一类新药物的原型。 GC4419 选择性地去除超氧阴离子，而不与其他活性氧反应，包括一氧化氮、过氧化氢和过氧亚硝酸盐。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
GC4419 导致的不良事件的频率和严重程度
大体时间：14 - 35 天
将对 GC4419 进行评估以确定安全性、耐受性和 GC4419 的最大耐受剂量，这些剂量可用于接受同期放疗的头颈部鳞状细胞癌患者（50-70 Gy，每天给药 x 5 [M-F] , 在 2.0-2.2 Gy 分数）和化疗（顺铂，80-100mg/m2，每 3 周一次或每周顺铂 30-40mg/m2 x 6 周）。 患者将在剂量和持续时间连续递增的队列中接受 14-35 剂 GC4419，这与放疗的第一剂剂量相对应，取决于时间表。 将在最后一次 GC4419 给药后 24 小时内评估剂量限制毒性。
14 - 35 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
接触 GC4419 的速率和程度（药代动力学特征）
大体时间：18 - 49 天
确定药代动力学特征，包括暴露于 GC4419 的程度和速率（例如，最大浓度、总暴露量、半衰期、达到最大浓度的时间、积累等），以及 GC4419 动力学（例如，半衰期，在接受 GC4419 联合标准放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者。
18 - 49 天
口腔粘膜炎
大体时间：49天
确定接受 GC4419 联合标准放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者口腔粘膜炎的发病率、严重程度、首次发作时间和持续时间。
49天
抗肿瘤作用
大体时间：14个月
初步评估在化放疗完成后约 1 年时与 GC4419 联合给药时肿瘤对标准化放疗的反应。
14个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
药效学概况
大体时间：49天
通过观察与口腔粘膜炎相关的蛋白质和遗传标记的变化，确定 GC4419 在接受 GC4419 联合标准放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者中的药效学特征。
49天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Galera Therapeutics, Inc.

调查人员

  • 研究主任：Jon T. Holmlund, MD、Galera Therapeutics, Inc.
  • 首席研究员：Madhavi Venigalla, MD、Lakeland Regional Cancer Center
  • 首席研究员：Weining Zhen, MD、University of Nebraska
  • 首席研究员：Douglas Adkins, MD、Washington University School of Medicine
  • 首席研究员：Pardip Pathare, MD、Norwalk Hospital
  • 首席研究员：Sanjiv Agarwala, MD、St. Luke's Cancer Center
  • 首席研究员：Charles Kunos, MD, PhD、Summa Health System- Cooper Cancer Center
  • 首席研究员：Yuhchyau Chen, MD, PhD、University of Rochester
  • 首席研究员：John Buatti, MD、University of Iowa
  • 首席研究员：Aftab Mahmood, MD、Cancer Specialists of South Texas, P.A.
  • 首席研究员：Larisa Greenberg, MD、West Penn Allegheny Health System
  • 首席研究员：Marcelo Bonomi, MD、Wake Forest University Health Sciences
  • 首席研究员：Christopher M Lee, MD、Cancer Care Northwest

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2013年8月1日

初级完成 (实际的)

2015年7月1日

研究完成 (实际的)

2016年8月1日

研究注册日期

首次提交

2013年8月8日

首先提交符合 QC 标准的

2013年8月12日

首次发布 (估计)

2013年8月13日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年9月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年9月21日

最后验证

2016年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • GT-001

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