Fáze 1 studie eskalace dávky GC4419 v kombinaci s chemoradiací pro spinocelulární karcinom hlavy a krku

Toto je multicentrická otevřená klinická studie s jedním léčivem, která má být provedena na sériových kohortách pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, kteří dostávají eskalující dávky GC4419 v kombinaci se standardní chemoradiací.

Studie se bude řídit standardním kohortním designem 3+3 typickým pro klinické studie fáze I, do kterých jsou zpočátku zařazeni 3 pacienti s danou hladinou dávky a pozorováni na toxicitu omezující dávku (DLT). Pro účely řízení eskalace dávky bude pozorovací okno DLT definováno jako první dávka GC4419 do 24 hodin po poslední dávce GC4419 pro jednotlivého pacienta. Pokud u žádného ze tří pacientů v dávkové kohortě dojde během pozorovacího okna DLT k DLT, zahájí se zařazení do nejbližší vyšší úrovně dávky. Pokud u 1 ze 3 pacientů dojde v rámci pozorovacího okna DLT k DLT, budou k úrovni dávky přidáni další 3 pacienti. Pokud u dalších 3 pacientů nejsou pozorovány žádné DLT, eskalace dávky se obnoví po zařazení do další vyšší úrovně dávky. Pokud u ≥ 2 pacientů v kohortě dojde k DLT v rámci pozorovacího okna DLT, bude tato dávka považována za překračující MTD. MTD je definována jako nejvyšší dávka, kdy ≤ 1 ze 6 pacientů prodělá DLT během období pozorování DLT.

Rozhodnutí o rozšíření dávkové kohorty nebo o přistoupení ke zvýšení dávky budou učiněna po přezkoumání údajů o bezpečnosti na úrovni dávky sponzorem ve spolupráci s vyšetřovateli a vhodně kvalifikovanými konzultanty, podle potřeby.

Plánované úrovně dávek budou 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 a 250 mg/den s následnými přírůstky dávky o 50 mg/den, jak to vyžaduje data nebo dokud není stanovena MTD. Tyto úrovně dávek představují maximální přírůstky eskalace dávky. Kdykoli, vyžaduje-li to probíhající revize bezpečnosti a dalších údajů, mohou být studovány střední úrovně dávek (se 3-6 pacienty zařazenými na úroveň dávky). Tyto střední úrovně dávek mohou být vybrány pod příští plánovanou úrovní dávky nebo mezi dvěma dříve studovanými úrovněmi dávky. Pokud MTD nebyla stanovena po úrovni dávky 250 mg, může být provedena další eskalace dávky v přírůstcích 50 mg/den.

Počáteční eskalace dávky bude probíhat podle léčebného schématu, kde se GC4419 podává před IMRT v každém z prvních 14 plánovaných dnů IMRT. Budou také studovány samostatné dávkové kohorty, kde se GC4419 podává každých prvních 20, 25, 30 nebo všech 35 dnů IMRT (čtyři, pět, šest nebo sedm týdnů aktivní léčby). Denní dávkování GC4419 podle tohoto schématu začne dávkou, u které bylo prokázáno, že nepřekračuje MTD podle původního schématu se 14 dávkami. Další úrovně dávek mohou být vybrány podle stejných pokynů pro plánované úrovně dávek (včetně možných středních úrovní dávek) a pravidel pro stanovení MTD jako u schématu 14 dávek. Při dané denní hladině dávky může být prodloužení doby dávkování prováděno v přírůstcích po jednom týdnu (5 dávek, M-F) na kohortu, v po sobě jdoucích kohortách. Například dávkování pro 20 dávek (4 týdny) může pokračovat na dané úrovni dávky pouze tehdy, pokud nebyla překročena MTD pro stejnou denní dávku podanou pro 14 dávek; nebo dávkování na 25 dávek (5 týdnů) může pokračovat při dané denní dávce, pouze pokud nebyla překročena MTD pro stejnou denní dávku podanou po 20 dávek (4 týdny); atd. Znovu poznamenejte, že pro jakoukoli kohortu a trvání léčby se doba pozorování DLT pro jednotlivého pacienta prodlouží na 24 hodin po poslední dávce GC4419. Pamatujte také, že prodloužení doby dávkování a zvýšení denní dávky ve stejném kroku není povoleno.

Kromě toho může být současně zařazena samostatná dávková kohorta, která bude dostávat 30 mg/den, M-F, po 35 dávek (7 týdnů), na základě výpočtu, že celková dávka podaná danému pacientovi (1050 mg) nepřekročí celkovou dávka, kterou obdrželi 3 pacienti v dávkách 75 mg/d x 14 dávek (1050 mg), což bylo dříve určeno jako bezpečné (tj. bez jakéhokoli pacienta, který prodělal DLT). Pokud tato dávka a schéma nepřekročí MTD, jak je definováno v tomto protokolu, lze provést zařazení dalších 7týdenních dávkových kohort aplikací stejného přístupu celkové dávky na budoucí úrovně dávky podávané po dobu < 7 týdnů bez překročení MTD.

Ve 14denním schématu mohou být vynechané dávky GC4419 nahrazeny před 28. dnem studie. Při schématech využívajících podávání GC4419 pro 20 nebo více dávek, M-F, nebudou vytvořeny žádné dávky GC4419.

V jakémkoliv schématu mohou být další pacienti studováni při hladinách dávek nepřesahujících MTD, aby se charakterizovala bezpečnost, farmakokinetika a potenciální účinnost GC4419 při těchto hladinách dávky.

Pro GC4419 bude identifikována alespoň jedna doporučená dávka 2. fáze podle alespoň jednoho schématu. Pro další posouzení vztahu expozice/reakce lze identifikovat více než jednu dávku. Dávky doporučené pro další studii budou na nebo pod MTD, přičemž údaje o expozici a předběžné účinnosti naznačují, že mohou vyžadovat další zkoumání bezpečnosti a účinnosti.

Léčba bude probíhat ambulantně. Opatření podpůrné péče, včetně opatření zaměřených na kontrolu symptomů vyplývajících z pacientovy malignity, jsou povolena podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.

Od všech pacientů budou odebrány farmakokinetické vzorky.

Primární cíle:

1. K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti GC4419 při podávání se standardní chemoradiací pozorováním frekvence a závažnosti nežádoucích účinků v režimu studie
2. Stanovit maximální tolerovanou dávku/doporučenou dávku 2. fáze a schéma GC4419 pro další studii při podávání v kombinaci se standardní chemoradiací pacientům se spinocelulárním karcinomem úst a orofaryngu

Sekundární cíle:

1. Stanovit farmakokinetický profil GC4419 při podávání v kombinaci se standardní chemoradiací
2. Stanovit incidenci, závažnost, čas do prvního nástupu a trvání orální mukozitidy u pacientů užívajících GC4419 při podávání v kombinaci se standardní chemoradiací
3. Předběžně zhodnotit odpověď nádoru na standardní chemoradiaci při podávání ve spojení s GC4419

Průzkumné cíle:

1. Stanovit farmakodynamické účinky GC4419
2. Korelovat farmakokinetické a farmakodynamické účinky GC4419 s incidencí, závažností a dobou do prvního nástupu orální mukozitidy
3. Vyhodnotit potenciální synergický účinek GC4419 s chemoradiací na odpověď nádoru pomocí farmakokinetických a farmakodynamických analýz
4. Vyhodnotit účinek GC4419 na specifické pozdní toxicity (xerostomie a trismus) standardní chemoradiace
5. Shromažďovat informace o využití zdrojů zdraví
6. Shromažďování informací o kvalitě života související se zdravím (denní dotazník o orální mukositidě)