Une étude de phase 1 d'escalade de dose de GC4419 en association avec la chimioradiothérapie pour le cancer épidermoïde de la tête et du cou

Il s'agit d'un essai clinique multicentrique, à agent unique et ouvert qui sera mené dans des cohortes en série de patients atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou recevant des doses croissantes de GC4419 en association avec une chimioradiothérapie standard.

L'étude suivra une conception de cohorte standard 3 + 3 typique des essais cliniques de phase I, dans laquelle 3 patients sont initialement inclus à un niveau de dose donné et observés pour la toxicité limitant la dose (DLT). Aux fins de la gestion de l'escalade de dose, la fenêtre d'observation DLT sera définie comme la première dose de GC4419 jusqu'à 24 heures après la dernière dose de GC4419 pour un patient individuel. Si aucun des trois patients d'une cohorte de dose subit une DLT pendant la fenêtre d'observation DLT, l'inscription au niveau de dose supérieur suivant commencera. Si 1 patient sur 3 subit une DLT dans la fenêtre d'observation DLT, 3 patients supplémentaires seront ajoutés au niveau de dose. Si aucun DLT n'est observé chez les 3 patients supplémentaires, les augmentations de dose reprendront avec l'inscription au niveau de dose supérieur suivant. Si ≥ 2 patients d'une cohorte présentent une DLT dans la fenêtre d'observation de la DLT, cette dose sera considérée comme ayant dépassé la DMT. La MTD est définie comme la dose la plus élevée à laquelle ≤ 1 patient sur 6 subit une DLT pendant la période d'observation de la DLT.

Les décisions d'étendre une cohorte de doses ou de procéder à une escalade de dose seront prises après examen des données de sécurité à un niveau de dose par le promoteur en collaboration avec des investigateurs et des consultants dûment qualifiés, selon les besoins.

Les doses prévues seront de 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 et 250 mg/jour, avec des augmentations de dose ultérieures de 50 mg/jour, selon les données ou jusqu'à ce qu'une DMT soit déterminée. Ces niveaux de dose représentent les augmentations maximales de dose. À tout moment, si un examen continu de l'innocuité et d'autres données le justifient, des niveaux de dose intermédiaires peuvent être étudiés (avec 3 à 6 patients inscrits par niveau de dose). Ces niveaux de dose intermédiaires peuvent être choisis en dessous du prochain niveau de dose prévu ou entre deux niveaux de dose précédemment étudiés. Si une MTD n'a pas été déterminée après le niveau de dose de 250 mg, une augmentation supplémentaire de la dose peut être entreprise par paliers de 50 mg/jour.

L'escalade de dose initiale se déroulera selon un schéma de traitement dans lequel le GC4419 est administré avant l'IMRT lors de chacun des 14 premiers jours programmés de l'IMRT. Des cohortes de doses distinctes seront également étudiées dans lesquelles le GC4419 est administré au cours de chacun des 20, 25, 30 ou tous les 35 jours d'IMRT (quatre, cinq, six ou sept semaines de traitement actif). L'administration quotidienne de GC4419 selon ce calendrier commencera à une dose dont il a été démontré qu'elle ne dépasse pas la DMT selon le calendrier original de 14 doses. D'autres niveaux de dose peuvent être sélectionnés en suivant les mêmes directives concernant les niveaux de dose planifiés (y compris les niveaux de dose intermédiaires possibles) et les mêmes règles pour déterminer une DMT que pour le schéma à 14 doses. À un niveau de dose quotidienne donné, l'extension de la période de dosage peut être entreprise par incréments d'une semaine (5 doses, M-F) par cohorte, dans des cohortes successives. Par exemple, l'administration de 20 doses (4 semaines) peut se poursuivre à un niveau de dose donné uniquement si la DMT n'a pas été dépassée pour la même dose quotidienne administrée pour 14 doses ; ou, l'administration de 25 doses (5 semaines) peut se poursuivre à un niveau de dose quotidienne donné uniquement si la DMT n'a pas été dépassée pour la même dose quotidienne administrée pour 20 doses (4 semaines) ; etc. Notez à nouveau que, pour toute cohorte et durée de traitement, la période d'observation DLT s'étendra jusqu'à 24 heures après la dernière dose de GC4419 pour un patient individuel. Notez également qu'une prolongation de la durée de dosage et une augmentation de la dose quotidienne dans la même étape ne sont pas autorisées.

De plus, une cohorte de dosage distincte peut être simultanément recrutée pour recevoir 30 mg/jour, M-F, pendant 35 doses (7 semaines), sur la base du calcul selon lequel la dose totale administrée à un patient donné (1 050 mg) ne dépassera pas la dose totale dose reçue par 3 patients à 75 mg/j x 14 doses (1 050 mg), qui a été précédemment jugée sûre (c'est-à-dire sans qu'aucun patient n'ait subi de DLT). Si cette dose et ce calendrier ne dépassent pas la MTD telle que définie dans le présent protocole, le recrutement de cohortes de dosage supplémentaires de 7 semaines peut être entrepris en appliquant la même approche de dose totale aux futurs niveaux de dose administrés pendant <7 semaines sans dépasser la MTD.

Sur le programme de 14 jours, les doses manquées de GC4419 peuvent être récupérées avant le jour 28 de l'étude. Sur les calendriers employant l'administration de GC4419 pour 20 doses ou plus, M-F, aucune dose de GC4419 ne sera préparée.

Quel que soit le calendrier, des patients supplémentaires peuvent être étudiés à des niveaux de dose ne dépassant pas la DMT pour caractériser l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité potentielle du GC4419 à ces niveaux de dose.

Au moins une dose recommandée de phase 2, selon au moins un calendrier, sera identifiée pour le GC4419. Plus d'une dose peut être identifiée pour une évaluation plus approfondie des relations exposition/réponse. La ou les doses recommandées pour une étude plus approfondie seront égales ou inférieures à la DMT, les données d'exposition et d'efficacité préliminaires suggérant qu'elles peuvent justifier une enquête plus approfondie en matière d'innocuité et d'efficacité.

Le traitement sera administré en ambulatoire. Les mesures de soins de soutien, y compris celles visant à contrôler les symptômes résultant de la malignité du patient, sont autorisées à la discrétion de l'investigateur traitant.

Des échantillons pharmacocinétiques seront obtenus de tous les patients.

Objectifs principaux:

1. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du GC4419 lorsqu'il est administré avec une chimioradiothérapie standard, en observant la fréquence et la gravité des événements indésirables avec le schéma thérapeutique à l'étude
2. Déterminer une dose maximale tolérée/dose recommandée de phase 2 et un calendrier de GC4419 pour une étude plus approfondie lorsqu'il est administré en association avec une chimioradiothérapie standard chez des patients atteints de cancers épidermoïdes de la bouche et de l'oropharynx

Objectifs secondaires :

1. Déterminer le profil pharmacocinétique du GC4419 lorsqu'il est administré en association avec une chimioradiothérapie standard
2. Déterminer l'incidence, la gravité, le délai d'apparition et la durée de la mucosite buccale chez les patients recevant GC4419 lorsqu'il est administré en association avec une chimioradiothérapie standard
3. Pour évaluer de manière préliminaire la réponse tumorale à la chimioradiothérapie standard lorsqu'elle est administrée en conjonction avec GC4419

Objectifs exploratoires :

1. Pour déterminer les effets pharmacodynamiques du GC4419
2. Corréler les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du GC4419 avec l'incidence, la gravité et le délai d'apparition de la première mucosite buccale
3. Évaluer l'effet synergique potentiel du GC4419 avec la chimioradiothérapie sur la réponse tumorale à l'aide d'analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
4. Évaluer l'effet du GC4419 sur les toxicités tardives spécifiques (xérostomie et trismus) de la chimioradiothérapie standard
5. Recueillir des informations sur l'utilisation des ressources de santé
6. Recueillir des informations sur la qualité de vie liée à la santé (Oral Mucositis Daily Questionnaire)