Eine Phase-1-Dosiseskalationsstudie von GC4419 in Kombination mit Chemoradiation bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses

Dies ist eine multizentrische, offene klinische Studie mit einem Einzelwirkstoff, die in seriellen Kohorten von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses durchgeführt werden soll, die eskalierende Dosen von GC4419 in Kombination mit Standard-Chemoradiation erhalten.

Die Studie folgt einem standardmäßigen 3+3-Kohortendesign, das typisch für klinische Phase-I-Studien ist, in das 3 Patienten anfänglich mit einer bestimmten Dosis aufgenommen und auf dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet werden. Für die Verwaltung der Dosiseskalation wird das DLT-Beobachtungsfenster als die erste Dosis von GC4419 bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von GC4419 für einen einzelnen Patienten definiert. Wenn bei null von drei Patienten in einer Dosiskohorte während des DLT-Beobachtungsfensters eine DLT auftritt, beginnt die Registrierung für die nächsthöhere Dosisstufe. Wenn bei 1 von 3 Patienten innerhalb des DLT-Beobachtungsfensters eine DLT auftritt, werden 3 weitere Patienten zur Dosisstufe hinzugefügt. Wenn bei den 3 zusätzlichen Patienten keine DLTs beobachtet werden, wird die Dosissteigerung mit der Aufnahme in die nächsthöhere Dosisstufe fortgesetzt. Wenn bei ≥ 2 Patienten in einer Kohorte eine DLT innerhalb des DLT-Beobachtungsfensters auftritt, wird davon ausgegangen, dass diese Dosis die MTD überschritten hat. Die MTD ist definiert als die höchste Dosis, bei der bei ≤ 1 von 6 Patienten während des DLT-Beobachtungszeitraums eine DLT auftritt.

Entscheidungen, eine Dosiskohorte zu erweitern oder mit einer Dosiseskalation fortzufahren, werden nach Überprüfung der Sicherheitsdaten auf einer Dosisstufe durch den Sponsor in Zusammenarbeit mit Prüfärzten und entsprechend qualifizierten Beratern nach Bedarf getroffen.

Geplante Dosisniveaus werden 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 und 250 mg/Tag sein, mit anschließenden Dosiserhöhungen von 50 mg/Tag, wenn die Daten dies rechtfertigen oder bis eine MTD bestimmt ist. Diese Dosisniveaus stellen maximale Dosiseskalationsschritte dar. Wenn eine fortlaufende Überprüfung der Sicherheit und anderer Daten dies rechtfertigen, können jederzeit Zwischendosierungen untersucht werden (mit 3-6 eingeschlossenen Patienten pro Dosierungsstufe). Diese Zwischendosisniveaus können unterhalb des nächsten geplanten Dosisniveaus oder zwischen zwei zuvor untersuchten Dosisniveaus ausgewählt werden. Wenn nach der Dosis von 250 mg keine MTD bestimmt wurde, kann eine weitere Dosissteigerung in Schritten von 50 mg/Tag vorgenommen werden.

Die anfängliche Dosissteigerung erfolgt nach einem Behandlungsplan, bei dem GC4419 vor der IMRT an jedem der ersten 14 geplanten Tage der IMRT verabreicht wird. Kohorten mit separater Dosierung werden ebenfalls untersucht, wobei GC4419 an jedem der ersten 20, 25, 30 oder allen 35 Tagen der IMRT (vier, fünf, sechs oder sieben Wochen aktiver Behandlung) verabreicht wird. Die tägliche Dosierung von GC4419 nach diesem Schema beginnt mit einer Dosis, die nachweislich die MTD des ursprünglichen 14-Dosen-Schemas nicht überschreitet. Weitere Dosisniveaus können gemäß denselben Richtlinien für geplante Dosisniveaus (einschließlich möglicher Zwischendosisniveaus) und Regeln zur Bestimmung einer MTD wie für das 14-Dosen-Programm ausgewählt werden. Bei einer gegebenen Tagesdosis kann die Verlängerung des Dosierungszeitraums in Schritten von einer Woche (5 Dosen, M-F) pro Kohorte in aufeinanderfolgenden Kohorten vorgenommen werden. Beispielsweise kann die Dosierung für 20 Dosen (4 Wochen) nur dann mit einer gegebenen Dosisstufe fortgesetzt werden, wenn die MTD für die gleiche Tagesdosis, die für 14 Dosen gegeben wurde, nicht überschritten wurde; oder die Dosierung für 25 Dosen (5 Wochen) kann mit einer gegebenen Tagesdosis nur dann fortgesetzt werden, wenn die MTD für die gleiche Tagesdosis, die für 20 Dosen (4 Wochen) gegeben wurde, nicht überschritten wurde; usw. Beachten Sie erneut, dass sich der DLT-Beobachtungszeitraum für jede Kohorte und Behandlungsdauer auf 24 Stunden nach der letzten GC4419-Dosis für einen einzelnen Patienten erstreckt. Beachten Sie auch, dass eine Verlängerung der Dosierungsdauer und eine Erhöhung der Tagesdosis im selben Schritt nicht zulässig sind.

Darüber hinaus kann eine separate Dosierungskohorte gleichzeitig aufgenommen werden, um 30 mg/Tag, M-F, für 35 Dosen (7 Wochen) zu erhalten, basierend auf der Berechnung, dass die einem bestimmten Patienten verabreichte Gesamtdosis (1050 mg) die Gesamtdosis nicht überschreitet Dosis, die 3 Patienten mit 75 mg/Tag x 14 Dosen (1050 mg) erhielten, die zuvor als sicher eingestuft wurde (d. h. ohne dass bei einem der Patienten eine DLT aufgetreten ist). Wenn diese Dosis und dieser Zeitplan die in diesem Protokoll definierte MTD nicht überschreiten, kann die Aufnahme zusätzlicher 7-Wochen-Dosierungskohorten vorgenommen werden, indem derselbe Gesamtdosisansatz auf zukünftige Dosisniveaus angewendet wird, die für <7 Wochen verabreicht werden, ohne die MTD zu überschreiten.

Im Rahmen des 14-Tage-Plans können vergessene Dosen von GC4419 vor Studientag 28 nachgeholt werden. Bei Plänen, die die Verabreichung von GC4419 für 20 oder mehr Dosen, M-F, beinhalten, werden keine GC4419-Dosen nachgeholt.

In jedem Zeitplan können zusätzliche Patienten bei Dosierungen untersucht werden, die die MTD nicht überschreiten, um die Sicherheit, Pharmakokinetik und potenzielle Wirksamkeit von GC4419 bei diesen Dosierungen zu charakterisieren.

Für GC4419 wird mindestens eine empfohlene Phase-2-Dosis nach mindestens einem Zeitplan identifiziert. Zur weiteren Beurteilung der Expositions-Wirkungs-Beziehungen kann mehr als eine Dosis identifiziert werden. Die für weitere Studien empfohlene(n) Dosis(en) liegen bei oder unter der MTD, wobei Expositions- und vorläufige Wirksamkeitsdaten darauf hindeuten, dass sie weitere Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit rechtfertigen könnten.

Die Behandlung erfolgt ambulant. Unterstützende Pflegemaßnahmen, einschließlich solcher, die auf die Kontrolle von Symptomen gerichtet sind, die sich aus der Malignität des Patienten ergeben, sind nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes zulässig.

Von allen Patienten werden pharmakokinetische Proben entnommen.

Hauptziele:

1. Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von GC4419 bei Verabreichung mit Standard-Radiochemotherapie durch Beobachtung der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse im Rahmen des Studienschemas
2. Bestimmung einer maximal verträglichen Dosis/empfohlenen Phase-2-Dosis und eines Zeitplans von GC4419 für weitere Studien bei Verabreichung in Kombination mit Standard-Chemoradiation bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Mundes und des Oropharynx

Sekundäre Ziele:

1. Bestimmung des pharmakokinetischen Profils von GC4419 bei Verabreichung in Kombination mit Standard-Radiochemotherapie
2. Bestimmung der Inzidenz, Schwere, Zeit bis zum ersten Auftreten und Dauer der oralen Mukositis bei Patienten, die GC4419 erhalten, wenn es in Kombination mit einer Standard-Radiochemotherapie verabreicht wird
3. Zur vorläufigen Beurteilung der Tumorreaktion auf Standard-Radiochemotherapie bei Verabreichung in Verbindung mit GC4419

Erkundungsziele:

1. Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkungen von GC4419
2. Korrelieren der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkungen von GC4419 mit der Häufigkeit, dem Schweregrad und der Zeit bis zum ersten Auftreten einer oralen Mukositis
3. Bewertung der potenziellen synergistischen Wirkung von GC4419 mit Radiochemotherapie auf die Tumorreaktion unter Verwendung pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Analysen
4. Bewertung der Wirkung von GC4419 auf spezifische späte Toxizitäten (Xerostomie und Trismus) einer Standard-Radiochemotherapie
5. Um Informationen über die Nutzung von Gesundheitsressourcen zu sammeln
6. Erhebung von Informationen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Oral Mucositis Daily Questionnaire)