Uno studio di fase 1 sull'aumento della dose di GC4419 in combinazione con chemioradioterapia per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Si tratta di uno studio clinico multicentrico, a singolo agente, in aperto da condurre in coorti seriali di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo che ricevono dosi crescenti di GC4419 in combinazione con chemioradioterapia standard.

Lo studio seguirà un disegno di coorte standard 3+3 tipico per gli studi clinici di fase I, in cui 3 pazienti vengono inizialmente inseriti a un dato livello di dose e osservati per tossicità dose-limitante (DLT). Ai fini della gestione dell'escalation della dose, la finestra di osservazione DLT sarà definita come la prima dose di GC4419 fino a 24 ore dopo l'ultima dose di GC4419 per un singolo paziente. Se zero pazienti su tre in una coorte di dose sperimentano una DLT durante la finestra di osservazione della DLT, inizierà l'arruolamento al successivo livello di dose più alto. Se 1 paziente su 3 manifesta una DLT all'interno della finestra di osservazione della DLT, verranno aggiunti altri 3 pazienti al livello di dose. Se non si osservano DLT nei 3 pazienti aggiuntivi, gli aumenti della dose riprenderanno con l'arruolamento al successivo livello di dose più alto. Se ≥2 pazienti in una coorte sperimentano una DLT all'interno della finestra di osservazione della DLT, quella dose sarà considerata aver superato la MTD. La MTD è definita come la dose più alta in cui ≤ 1 paziente su 6 presenta una DLT durante il periodo di osservazione della DLT.

Le decisioni di espandere una coorte di dose o procedere all'escalation della dose saranno prese dopo la revisione dei dati sulla sicurezza a livello di dose da parte dello Sponsor in collaborazione con ricercatori e consulenti adeguatamente qualificati, se necessario.

I livelli di dose pianificati saranno di 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 e 250 mg/die, con successivi incrementi della dose di 50 mg/die, come giustificato dai dati o fino a quando non sarà determinato un MTD. Questi livelli di dose rappresentano gli incrementi massimi di incremento della dose. In qualsiasi momento, se la revisione in corso della sicurezza e altri dati lo giustificano, possono essere studiati livelli di dose intermedi (con 3-6 pazienti arruolati per livello di dose). Questi livelli di dose intermedi possono essere selezionati al di sotto del successivo livello di dose pianificato o tra due livelli di dose studiati in precedenza. Se non è stato determinato un MTD dopo il livello di dose di 250 mg, può essere effettuato un ulteriore aumento della dose con incrementi di 50 mg/die.

L'escalation della dose iniziale procederà in base a un programma di trattamento in cui GC4419 viene somministrato prima dell'IMRT in ciascuno dei primi 14 giorni programmati di IMRT. Saranno inoltre studiate coorti di dose separate in cui GC4419 viene somministrato in ciascuno dei primi 20, 25, 30 o tutti i 35 giorni di IMRT (quattro, cinque, sei o sette settimane di trattamento attivo). La somministrazione giornaliera di GC4419 secondo questo programma inizierà a una dose che ha dimostrato di non superare l'MTD secondo il programma originale di 14 dosi. Ulteriori livelli di dose possono essere selezionati seguendo le stesse linee guida sui livelli di dose pianificati (compresi i possibili livelli di dose intermedi) e le stesse regole per la determinazione di un MTD come per la schedula a 14 dosi. A un determinato livello di dose giornaliera, l'estensione del periodo di somministrazione può essere intrapresa con incrementi di una settimana (5 dosi, L-F) per coorte, in coorti successive. Ad esempio, la somministrazione per 20 dosi (4 settimane) può procedere a un determinato livello di dose solo se la MTD non è stata superata per la stessa dose giornaliera somministrata per 14 dosi; oppure, la somministrazione per 25 dosi (5 settimane) può procedere a un determinato livello di dose giornaliera solo se la MTD non è stata superata per la stessa dose giornaliera somministrata per 20 dosi (4 settimane); eccetera. Si noti nuovamente che, per qualsiasi coorte e durata del trattamento, il periodo di osservazione della DLT si estenderà a 24 ore dopo l'ultima dose di GC4419 per un singolo paziente. Si noti inoltre che non è consentita un'estensione della durata della somministrazione e un aumento della dose giornaliera nella stessa fase.

Inoltre, una coorte di dosaggio separata può essere arruolata contemporaneamente per ricevere 30 mg/die, L-F, per 35 dosi (7 settimane), sulla base del calcolo che la dose totale somministrata a un dato paziente (1050 mg) non supererà la dose totale dose ricevuta da 3 pazienti a 75 mg/d x 14 dosi (1050 mg), che era stata precedentemente determinata come sicura (cioè senza che nessun paziente avesse manifestato una DLT). Se questa dose e programma non superano l'MTD come definito in questo protocollo, l'arruolamento di ulteriori coorti di dosaggio di 7 settimane può essere intrapreso applicando lo stesso approccio di dose totale ai futuri livelli di dose somministrati per <7 settimane senza superare l'MTD.

Nel programma di 14 giorni, le dosi dimenticate di GC4419 possono essere recuperate prima del giorno 28 dello studio. Nei programmi che impiegano la somministrazione di GC4419 per 20 o più dosi, L-F, non verranno recuperate dosi di GC4419.

In qualsiasi programma, ulteriori pazienti possono essere studiati a livelli di dose non superiori alla MTD per caratterizzare la sicurezza, la farmacocinetica e la potenziale efficacia di GC4419 a quei livelli di dose.

Per GC4419 sarà identificata almeno una dose raccomandata di Fase 2, secondo almeno una schedula. È possibile identificare più di una dose per un'ulteriore valutazione delle relazioni esposizione/risposta. Le dosi raccomandate per ulteriori studi saranno pari o inferiori all'MTD, con dati preliminari sull'esposizione e sull'efficacia che suggeriscono che potrebbero giustificare ulteriori indagini per la sicurezza e l'efficacia.

Il trattamento sarà somministrato in regime ambulatoriale. Le misure di assistenza di supporto, comprese quelle dirette a controllare i sintomi derivanti dal tumore maligno del paziente, sono consentite a discrezione dello sperimentatore curante.

Campioni farmacocinetici saranno ottenuti da tutti i pazienti.

Obiettivi primari:

1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di GC4419 quando somministrato con chemioradioterapia standard, osservando la frequenza e la gravità degli eventi avversi con il regime dello studio
2. Per determinare una dose massima tollerata/dose raccomandata di fase 2 e un programma di GC4419 per ulteriori studi quando somministrato in combinazione con chemioradioterapia standard a pazienti con tumori a cellule squamose della bocca e dell'orofaringe

Obiettivi secondari:

1. Per determinare il profilo farmacocinetico di GC4419 quando somministrato in combinazione con chemioradioterapia standard
2. Per determinare l'incidenza, la gravità, il tempo alla prima insorgenza e la durata della mucosite orale nei pazienti trattati con GC4419 quando somministrato in combinazione con chemioradioterapia standard
3. Valutare preliminarmente la risposta del tumore alla chemioradioterapia standard quando somministrata insieme a GC4419

Obiettivi esplorativi:

1. Per determinare gli effetti farmacodinamici di GC4419
2. Correlare gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di GC4419 con l'incidenza, la gravità e il tempo alla prima insorgenza della mucosite orale
3. Per valutare il potenziale effetto sinergico di GC4419 con chemioradioterapia sulla risposta tumorale utilizzando analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche
4. Valutare l'effetto di GC4419 su specifiche tossicità tardive (xerostomia e trisma) della chemioradioterapia standard
5. Per raccogliere informazioni sull'utilizzo delle risorse sanitarie
6. Raccogliere informazioni sulla qualità della vita correlata alla salute (questionario giornaliero sulla mucosa orale)