Badanie fazy 1 dotyczące zwiększania dawki GC4419 w połączeniu z chemioradioterapią w leczeniu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Jest to wieloośrodkowe, jednoagentowe, otwarte badanie kliniczne, które zostanie przeprowadzone w kolejnych kohortach pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, otrzymujących wzrastające dawki GC4419 w połączeniu ze standardową chemioradioterapią.

Badanie będzie przebiegać zgodnie ze standardowym schematem kohortowym 3+3, typowym dla badań klinicznych fazy I, w którym początkowo wprowadza się 3 pacjentów z danym poziomem dawki i obserwuje pod kątem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). W celu zarządzania eskalacją dawki okno obserwacyjne DLT będzie definiowane jako pierwsza dawka GC4419 do 24 godzin po ostatniej dawce GC4419 dla indywidualnego pacjenta. Jeśli zero z trzech pacjentów w kohorcie dawki doświadczy DLT podczas okna obserwacyjnego DLT, rozpocznie się rejestracja do następnego wyższego poziomu dawki. Jeśli 1 z 3 pacjentów doświadczy DLT w oknie obserwacji DLT, 3 dodatkowych pacjentów zostanie dodanych do poziomu dawki. Jeśli u 3 dodatkowych pacjentów nie zaobserwowano DLT, eskalacja dawki zostanie wznowiona wraz z zapisem do następnego wyższego poziomu dawki. Jeśli ≥2 pacjentów w kohorcie doświadczy DLT w oknie obserwacyjnym DLT, dawka ta zostanie uznana za przekroczoną MTD. MTD definiuje się jako najwyższą dawkę, przy której ≤ 1 z 6 pacjentów doświadcza DLT w okresie obserwacji DLT.

Decyzje o rozszerzeniu kohorty dawki lub przystąpieniu do eskalacji dawki zostaną podjęte po dokonaniu przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa na poziomie dawki przez Sponsora we współpracy z badaczami i odpowiednio wykwalifikowanymi konsultantami, w razie potrzeby.

Planowane poziomy dawek będą wynosić 15, 30, 50, 75, 112, 150, 175, 210 i 250 mg/dobę, z kolejnymi przyrostami dawki o 50 mg/dobę, zgodnie z danymi lub do czasu ustalenia MTD. Te poziomy dawek reprezentują maksymalne przyrosty zwiększania dawki. W dowolnym momencie, jeśli uzasadnia to trwający przegląd bezpieczeństwa i inne dane, można zbadać pośrednie poziomy dawek (z włączonymi 3-6 pacjentami na każdy poziom dawki). Te pośrednie poziomy dawek można wybrać poniżej następnego planowanego poziomu dawki lub pomiędzy dwoma poprzednio badanymi poziomami dawki. Jeśli MTD nie została określona po poziomie dawki 250 mg, można podjąć dalsze zwiększanie dawki o 50 mg/dobę.

Zwiększanie dawki początkowej będzie przebiegać zgodnie ze schematem leczenia, w którym GC4419 jest podawany przed IMRT w każdym z pierwszych 14 zaplanowanych dni IMRT. Zbadane zostaną również kohorty z oddzielnymi dawkami, w których GC4419 jest podawany w każdym z pierwszych 20, 25, 30 lub wszystkich 35 dni IMRT (cztery, pięć, sześć lub siedem tygodni aktywnego leczenia). Codzienne dawkowanie GC4419 zgodnie z tym schematem rozpocznie się od dawki, dla której wykazano, że nie przekracza MTD zgodnie z pierwotnym 14-dawkowym schematem. Dalsze poziomy dawek można wybrać zgodnie z tymi samymi planowanymi wytycznymi dotyczącymi poziomów dawek (w tym możliwymi poziomami dawek pośrednich) i zasadami określania MTD, jak w przypadku schematu 14-dawkowego. Przy danym poziomie dawki dobowej można wydłużać okres dawkowania w odstępach jednego tygodnia (5 dawek, M-F) na kohortę, w kolejnych kohortach. Na przykład dawkowanie dla 20 dawek (4 tygodnie) może przebiegać na danym poziomie dawki tylko wtedy, gdy nie została przekroczona MTD dla tej samej dawki dziennej podanej dla 14 dawek; lub dawkowanie przez 25 dawek (5 tygodni) można kontynuować na danym poziomie dawki dziennej tylko wtedy, gdy nie została przekroczona MTD dla tej samej dawki dziennej podanej przez 20 dawek (4 tygodnie); itp. Należy ponownie zauważyć, że dla dowolnej kohorty i czasu trwania leczenia okres obserwacji DLT wydłuży się do 24 godzin po ostatniej dawce GC4419 dla indywidualnego pacjenta. Należy również zauważyć, że przedłużenie czasu trwania dawkowania i zwiększenie dawki dziennej w tym samym kroku jest niedozwolone.

Ponadto można jednocześnie włączyć oddzielną kohortę dawkowania, aby otrzymywała 30 mg/dobę, od miesiąca do piątku, przez 35 dawek (7 tygodni), w oparciu o obliczenie, że całkowita dawka podana danemu pacjentowi (1050 mg) nie przekroczy całkowitej dawka otrzymana przez 3 pacjentów w dawce 75 mg/d x 14 dawek (1050 mg), którą wcześniej uznano za bezpieczną (tj. bez żadnego pacjenta, który doświadczył DLT). Jeżeli ta dawka i schemat nie przekraczają MTD, jak określono w niniejszym protokole, można przeprowadzić włączenie dodatkowych 7-tygodniowych kohort dawkowania, stosując takie samo podejście do dawki całkowitej dla przyszłych poziomów dawek podawanych przez <7 tygodni bez przekraczania MTD.

W schemacie 14-dniowym pominięte dawki GC4419 można uzupełnić przed 28. dniem badania. W harmonogramach wykorzystujących podawanie GC4419 przez 20 lub więcej dawek, od M-F, nie będą tworzone żadne dawki GC4419.

Zgodnie z dowolnym harmonogramem, dodatkowych pacjentów można badać przy poziomach dawek nieprzekraczających MTD, aby scharakteryzować bezpieczeństwo, farmakokinetykę i potencjalną skuteczność GC4419 przy tych poziomach dawek.

Co najmniej jedna zalecana dawka fazy 2, według co najmniej jednego schematu, zostanie zidentyfikowana dla GC4419. W celu dalszej oceny zależności narażenie/reakcja można zidentyfikować więcej niż jedną dawkę. Dawka (dawki) zalecana do dalszych badań będzie równa lub niższa od MTD, przy czym ekspozycja i wstępne dane dotyczące skuteczności sugerują, że mogą uzasadniać dalsze badania bezpieczeństwa i skuteczności.

Leczenie będzie prowadzone ambulatoryjnie. Środki wspomagające, w tym ukierunkowane na kontrolowanie objawów wynikających z nowotworu złośliwego pacjenta, są dozwolone według uznania prowadzącego badanie.

Od wszystkich pacjentów zostaną pobrane próbki farmakokinetyczne.

Główne cele:

1. Aby ocenić bezpieczeństwo i tolerancję GC4419 podawanego ze standardową chemioradioterapią, poprzez obserwację częstości i nasilenia zdarzeń niepożądanych w ramach badanego schematu
2. Określenie maksymalnej tolerowanej dawki/zalecanej dawki i schematu podawania GC4419 w fazie 2 do dalszych badań przy podawaniu w połączeniu ze standardową chemioradioterapią pacjentom z rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej i jamy ustnej i gardła

Cele drugorzędne:

1. Określenie profilu farmakokinetycznego GC4419 podawanego w połączeniu ze standardową chemioradioterapią
2. Określenie częstości występowania, nasilenia, czasu do pierwszego wystąpienia i czasu trwania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów otrzymujących GC4419 w połączeniu ze standardową chemioradioterapią
3. Wstępna ocena odpowiedzi guza na standardową chemioradioterapię podawaną w połączeniu z GC4419

Cele eksploracyjne:

1. Aby określić efekty farmakodynamiczne GC4419
2. Korelacja farmakokinetycznych i farmakodynamicznych efektów GC4419 z częstością występowania, ciężkością i czasem do pierwszego wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
3. Ocena potencjalnego efektu synergistycznego GC4419 z chemioradioterapią na odpowiedź nowotworu za pomocą analiz farmakokinetycznych i farmakodynamicznych
4. Ocena wpływu GC4419 na specyficzne późne toksyczności (kserostomia i szczękościsk) standardowej chemioradioterapii
5. Aby zebrać informacje o wykorzystaniu zasobów zdrowotnych
6. Zbieranie informacji na temat jakości życia związanej ze zdrowiem (dzienny kwestionariusz zapalenia błony śluzowej jamy ustnej)