ビタミンD補給で妊娠中の健康格差を予防

このプロジェクトは、個別の研究、専門家の評価、および公衆衛生キャンペーンのための翻訳で構成され、妊娠中の女性の人種的健康の公平性を促進します。 米国では、ビタミン D の状態をめぐる大きな人種格差が見られます。アフリカ系アメリカ人女性は白人女性よりも欠乏症のリスクが 20 倍高く、ヒスパニック系女性は 2.4 倍高くなっています。 サウスカロライナ州では、アフリカ系アメリカ人の 70% 以上、ヒスパニック系の 33%、白人の妊婦の 12% が、医学研究所 (IOM) の 2010 年のビタミン D 欠乏症の定義を満たしています (1-3)。 人種/民族に基づくこのような格差は、深刻な公衆衛生問題を表しています。 しかし、IOMを含む一部の人々は、ビタミンD欠乏症が母体と胎児の健康に与える影響は最小限であり、ビタミンD補給研究は妊娠転帰の改善を示していないと主張しています (3, 4). 妊娠中の 510 人の妊婦を対象とした最近完了した 2 つのビタミン D 試験の結果は、そうではないことを示唆しています (5-7)。 NICHD試験では、1日当たり400 IUのビタミンD（ほとんどの出生前ビタミンの量）を補給された女性と、1日当たり2000または4000 IUのビタミンDを補給された女性は、妊娠中のビタミンDの状態が悪化しただけでなく、妊娠の併存疾患のリスクが高かった.糖尿病、高血圧症、感染症、早産/早産、歯周炎など) (7)。 試験 2 では、サウスカロライナ州の 2 つのコミュニティ ヘルス センターの女性がビタミン D を補給されました。また、ビタミン D の状態が高いほど妊娠リスクの併存症が少ないことが示されました (6, 8)。

NICHD試験からの新しい発見は、妊娠中の活性ホルモンビタミンD（1,25（OH）2D）の血清レベルが、妊娠していない女性で通常観察されるレベルの2倍に最適化されたことでした。個人。 人生の中で、この関係が存在することは他にありません。 このようなレベルのホルモンは、妊娠中に何らかの重要なプロセスを推進していますか? もしそうなら、そのプロセスは何ですか？ 妊娠中の女性で 1,25(OH)2D が上昇する理由についてのヒントがあります。 妊娠中、母体の免疫系は、胎児を保護するために劇的な変化を遂げます。 たとえば、50% の細胞マーカー (抗原) が一致しない固形臓器を新しい宿主に移植すると、数時間以内に拒絶されます。しかし、父方の抗原と 50% ミスマッチな胎児は、免疫特権として知られるプロセスを通じて免疫破壊から保護されます。 妊娠中、体は免疫抑制細胞を増加させ、高度に活性化されたナチュラル キラー細胞と、胎児を破壊する能力を持つ細胞傷害性 T 細胞を減少させますが、依然として外来病原体を撃退する能力を持っています。 この複雑なバランスを調整するメカニズムは不明ですが、免疫細胞を調節するビタミン D の能力により、ビタミン D が胎児の免疫特権に関連する多くの免疫変化の原因であるという仮説を立てています。 さらに、妊娠中のビタミン D 欠乏症の是正は、流産の再発、早産、細菌感染、歯周炎、妊娠糖尿病などの免疫介在性疾患から保護すると仮定しています。 この前提は、このプロジェクトによってテストおよび確認され、公共政策の変更と妊娠中のビタミン D 状態の平等につながります。 これらの仮説の妥当性をテストするために、このプロジェクトの目標は次のとおりです。

このプロジェクトの中心的な目標は、米国内のすべての妊婦とその発育中の赤ちゃんの人種平等を実現することです。 この目標を達成するために、3 つの具体的な目標があります。

1. ビタミン D 欠乏症がどのように免疫の不均衡につながり、その後妊娠の健康状態に格差が生じるかを調べます。
2. ビタミン D 補給がそのような不均衡と不均衡をどのように防ぐかを決定します。と
3. そのような調査結果を公衆衛生政策に変換します。 4000 IU/日と比較して、400 IU/日の現在のビタミン D IOM 標準を受ける多様な人種/民族的背景の女性を比較することにより [活性型ビタミン D ホルモン (1,25(OH)2D) の最適な生産を達成するために示される 1 日量] 】、ビタミンDの明確な効果が実感できます。 さらに、妊娠中の十分なビタミン D のこれらの効果は、女性の人種差を超えています。

研究デザイン: これは、妊娠 10 ～ 14 週の間に登録され、出産まで追跡される 450 人の妊婦の無作為化プラセボ対照臨床試験です。 書面によるインフォームド コンセントの後、各母親は、プラセボまたは 4000 IU/日のビタミン D3 と標準的な出生前ビタミン (400 IU のビタミン D3 を含む) のいずれかを受け取るように無作為化されます。 彼女は、合計9回の研究訪問のために毎月追跡されます。 これらの訪問には、妊娠10〜14週での母親の最初の募集、毎月の研究訪問、分娩研究訪問、および母と子のための産後18か月のフォローアップ訪問が含まれます。 主要な結果変数は、母体と乳児のビタミン D 状態の関数としての母体と新生児の健康状態です。 妊娠中の母体のビタミン D 状態の関数として分析される副次的結果変数には、T リンパ球のプロファイル、免疫機能指標、新生児の成長、炎症性サイトカインのプロファイル、母親と新生児の両方の DNA のメチル化パターン、

1. 被験者の選択基準と募集：SC医科大学（MUSC）、チャールストン、SCの産科医または助産師に紹介する母親（18〜45歳）。慈悲の聖母、ジョンズ島、サウスカロライナ州。またはフランクリンC.フェッター、チャールストン、サウスカロライナ州産科施設で、最後の月経（LMP）後の最初の14週間以内に単胎妊娠が確認された場合、研究への登録の資格があります。 多様な民族的背景 (アフリカ系アメリカ人、アジア人、白人、ヒスパニック系) の母親が積極的に採用されます。 未配達の患者のデータベースが毎週生成され、分娩スタッフは差し迫った入院についてスタッフに警告し続けます。
2. 除外基準：既存のカルシウム、制御されていない甲状腺疾患、副甲状腺状態の母親、またはカルシウムチャネル遮断薬を含む慢性利尿薬または心臓薬療法を必要とする母親は、研究への登録には適格ではありません。 既存の鎌状赤血球症（形質のみではない）、サルコイドーシス、クローン病、または潰瘍性大腸炎の母親は、研究に参加しない場合があります. さらに、複数の胎児の交絡効果の可能性があるため、複数の妊娠を持つ母親は研究への参加資格がありません. 既知の糖尿病、高血圧、HIV、または病的肥満（肥満度指数> 49）を持つ約100人の被験者のサブグループが研究に参加します。
3. 被験者の登録: 潜在的な研究対象者の主治医は、研究を代表して最初に連絡を取り、関心のある母親に研究担当者を紹介して、さらなる情報と招待状を求めます。 研究への登録時に、妊娠約 10 ～ 14 週の妊婦は、ビタミン D3 の 2 つの治療レジメンのいずれかを受けるように無作為化されます。 それらは 2 つのグループのうちの 1 つに無作為に割り付けられます: (1) グループ A: 400 IU ビタミン D3/日 - プラセボ (0 IU ビタミン D3) と出生前ビタミン (400 IU/日) の標準用量治療。または (2) グループ B: 4,400 IU/日 (4,000 IU/2 グミ/日 + 出生前の 400 IU/日)。 ビタミン D の補給を 3 か月行った後も、母親のビタミン D が不足している場合 (15 ng/ml 未満)、母親は残りの妊娠期間中、オープン ラベルの活性型ビタミン D グミを受け取ります。 均等なグループ数 (n=150) と人種/民族グループ (MUSC で配信する主なグループを表すアフリカ系アメリカ人、白人、ヒスパニック系) ごとにバランスの取れた数を達成するために、階層化されたブロックの無作為化が使用されます。
4. 人種/民族の定義: 各母親は、自分が属する人種/民族グループを定義するよう求められます: (a) アフリカ系アメリカ人、(b) 白人、(c) ヒスパニック系、(d) アメリカインディアン、(e) アジア人、 (f) その他。 アメリカインディアン（全出産の0.08％）およびアジア系（全出産の1％）の母親はほとんどMUSCで出産しないため、これらのグループをこの研究に含めるには力が不十分です. さらに、母親は、自己申告により、両親の人種/民族性と、赤ちゃんとその両親の父親を定義するよう求められます.
5. 研究サイトの人口: サウスカロライナ医科大学 (MUSC) は、サウスカロライナ州チャールストンにある都市型の医科大学で、主にチャールストン トライ郡地域 (80%) とサウスカロライナ州周辺地域の 20% の患者にサービスを提供しています。 年間2000件の配送実績があります。 産科人口の民族構成は、アフリカ系アメリカ人が 57%、白人が 36%、ヒスパニック系が 6%、アジア系が 1% です。 Franklin C. Fetter and Our Lady of Mercy Clinics は、主にヒスパニック系患者の出生前ケアを行っています。 これらのヒスパニック系の人々は、ローパー病院、ローパー セント フランシス ヘルスケア、チャールストン、サウスカロライナ州の助成金によって提供される出生前ケアの補償を受けており、ローパー病院での年間約 150 件の分娩が含まれています。 MUSC は、支払い能力に関係なく、地域の周産期センター (RPC) での分娩が適切な、定期的なケアを必要とする、またはリスクの高い妊娠のために遠隔地の病院から紹介された分娩中の女性にケアを提供します。
6. 登録およびフォローアップ対象者: 研究コーディネーターは、スクリーニング、登録、およびフォローアップを支援する責任を負います。 データの品質を維持するために、研究コーディネーターはすべてのフォームを見直して、欠落しているデータなどの基本的な問題をチェックします。 陣痛および分娩スタッフは、研究コーディネーターまたは臨床 PI に、研究対象者の入院について警告します。 研究コーディネーターは毎月、患者の募集と維持に関するレポートを作成し、研究チームが共同でレビューします。 コンピューターで生成されたカレンダーは、予約の 2 日前に募集された患者に連絡するためのリマインダーとして機能します。 毎月、治験コーディネーターは、患者の募集と維持に関するレポートを作成し、ワグナー博士によってレビューされます。
7. フォローアップ乳児訪問: 研究コーディネーターは、被験者の連絡先情報を確認するために、誕生から 18 か月まで電話で数回フォローアップします。 乳児（母親が同伴）のフォローアップ訪問は、産後約18か月でMUSCのCTRC外来クリニックで行われます。 乳児はビタミン D のために採血され、デジタル写真画像を含む乳歯の歯科的評価を受けます。

疫学者であり、このアプリケーションの共同研究者である Thomas Hulsey 博士の支援を受けて、サンプル サイズの計算が行われました。 すべての結果マーカーは比率でスケーリングされ、正規分布しています。 この研究中の早産と患者の減少の可能性があるため、最小限必要な数を超える追加の被験者の登録は、食事、季節性、および母体の医学的合併症に関連するビタミンDの変化を調べる追加の分析を実施するための費用対効果の高い機会を提供します. この研究の主要な目標の 1 つは、民族による母体の健康格差を調査することであるため、補足された 2 つのグループ (400 および 4,400 IU/日) は、民族 (白人、アフリカ系アメリカ人、およびヒスパニックの同数) によってバランスがとられます。 このサンプリング分布は、層別無作為化によって達成されます。 このサンプリング フレームは、(1) 共変量との関連を調べるのに十分な数を提供するために選択されました。 (2) 初期サンプルとフォローアップサンプルの量は、私たちの研究室で管理できます。 (3) フォローアップの損失を補うためのオーバーサンプル。 (4) 高度な統計分析手法を安定させる (反復測定)。

研究資料の情報源は、母体へのインタビュー、来院時の病歴と健康診断、質問票、血液および尿分析のラボレポート、歯周病検査の結果、歯の唾液潜血の結果、膣スワブの結果、胎盤の病理学です。レポート、出産後の各母親とその乳児の医療記録、乳児の写真の歯の結果。

妊娠中の母体の健康記録（過去の妊娠や病歴に関する情報を含む）で日常的に見られる資料/データが研究に利用されます。 アンケート、血液、尿、唾液、乳児の歯、胎盤組織、および膣サンプルからの追加の材料とデータがあり、研究目的でのみ取得されます。

マスターリストは、臨床介入のためにのみアクセス可能な研究ファイルとともに保存されます。 PI と研究スタッフは、マスター リストにアクセスできます。 アーカイブされたすべてのサンプルおよび共同研究施設に提供されたサンプルは、研究対象番号のみで識別されます。 収集された DNA サンプルは再接触しません。

研究対象者の主治医が研究に代わって最初に連絡を取り、守秘義務が守られないようにします。 被験者がこの調査研究に関心を示したら、インフォームド コンセントを得るために、研究コーディネーターの 1 人が各被験者に一般的な言葉で調査の目的、利点、およびリスクを説明します。 同意は、有益な話し合いの期間の後に、被験者にインフォームドコンセントを読むか、被験者に同意を読んでもらい、被験者と一緒に確認することによって与えられます。 すべてのスタディ コーディネーターは、リサーチ コーディネーター コースを受講し、マイアミ CITI に合格しています。 被験者の保護のために、この研究を完全に遵守して実施するためにあらゆる試みがなされます。 英語に堪能ではなく、母国語がスペイン語である女性の場合、スペイン語版の同意書が使用されます (IRB が承認した英語の同意書を BiLingo が翻訳し、修正として IRB に提出します)。 被験者が研究に参加することを口頭で同意した後、被験者はインフォームド コンセントに署名します。研究コーディネーターも同意書に署名します。 署名された書面によるインフォームド コンセントのコピーが研究対象者に渡されます。 元のインフォームド コンセントは、研究コーディネーターのオフィス、20 Ehrhardt St、#4 のロックされた研究ファイルに配置されます。 インフォームド コンセントのコピーも被験者の研究用バインダー (同じ場所の施錠されたキャビネットにあります) に配置されます。 MUSC の女性がビタミン D と妊娠の RCT に参加していることを示す研究コーディネーターのメモが Epic に掲載されます。

研究者全員がいくつかの臨床試験を実施しました。彼らは患者/被験者の守秘義務の問題に精通しており、マイアミ CITI コースを修了しています。 彼らは、その分野で国内的および国際的に知られています。 すべての研究コーディネーターは、マイアミ CITI および MUSC の研究コーディネーター コースを修了しています。 PI、共同研究者、および研究コーディネーターは、被験者の機密性を維持するための努力が保証されます。

すべての母体の血液、尿、および膣のサンプル、ならびに乳児の血液および胎盤組織は、適切な追跡を確実にするために、患者の名前と医療記録番号でラベル付けされます。 次に、各研究対象者 (および幼児) に、女性または幼児の名前を参照することなく、特定の研究番号が割り当てられます。この番号は、すべてのデータを Web データベースに入力するために使用されます。 患者/被験者情報の保護を維持するために、すべての HIPAA ガイドラインに従います。 これらの予防措置が講じられていれば、サンプルとデータが女性とその乳児に関連付けられる可能性があるというわずかなリスクがあります。ただし、研究番号と名前は、研究コーディネーターの施錠されたオフィスの別のファイルに保管されます。 データは、研究番号のみが入力された安全なデータベースに入力されるため、番号とデータが女性と乳児の名前とは別に保持されることが保証されます。 この情報はすべて機密扱いとなり、科学雑誌で報告された場合、その情報には研究対象に関する特定情報は含まれません。

不都合な反応が生じた場合、被験者はサウスカロライナ医科大学で治療を受けます。 この研究は、臨床検査の費用をカバーします。ただし、インフォームドコンセントに記載されているように、追加の治療費は被験者の責任となります。

この研究は、clinicaltrials.gov のガイドラインを満たしています。 データの安全性とモニタリング計画およびデータと安全性のモニタリング委員会を必要とする臨床試験として。 データと安全性と監視委員会のメンバーのうち 2 人は、ビタミン D 代謝とカルシウム代謝の分野でよく知られている MUSC の外部の科学者です。 メンバーのうち 2 人は、カルシウムとビタミン D 代謝の分野でもよく知られている MUSC の外部の医師科学者です。 5 番目のメンバーは、他の臨床試験の DSMC に相当の経験を持つ MUSC の疫学者である Tom Hulsey 博士です。 Hulsey 博士は、この研究チームが実施した以前の 2 つのビタミン D 補給試験の DSMC の議長でした。 彼は研究のデータベースを維持し、HIPAA のガイドラインに従い、進行中の中間分析を実施して、リスク: ベネフィット分析が被験者へのベネフィットに有利なままであることを確認します。

データおよび安全性監視委員会 (DSMB) の作成: この助成金申請は、臨床試験のためのデータおよび安全性監視計画を含めることに関する NIH のポリシーおよびガイドラインに適合しています。 -files/not98-084.html)。 この助成金の研究所およびセンター（IC）としてのMUSCは、この助成金で概説されているように、データおよび安全性監視委員会（DMSC）を設置します。 DSMC の 2 人のメンバーは、ビタミン D とカルシウム代謝の分野でよく知られている MUSC の外部の科学者です。 メンバーのうち 2 人は、カルシウムおよびビタミン D 代謝の分野でもよく知られている MUSC の外部の医師科学者です。 5 番目のメンバーは、MUSC の疫学者であり、他の臨床試験 (現在および完了済み) の DSMC での経験が豊富な Tom Hulsey 博士です。 彼は研究のデータベースを維持し、HIPAA のガイドラインに従い、進行中の中間分析を実施して、リスク: ベネフィット分析が被験者へのベネフィットに有利なままであることを確認します。

B. 治験の使命を達成するための適切な専門知識を有する者による介入治験の継続的なモニタリングの実施: MUSC 臨床検査室は、重要な検査値を PI に通知する必要があります。 研究コーディネーターは、報告から 72 時間以内に女性の検査室をチェックし、検査室のデータをコンピューターに入力する責任があります。 参考として一連の規範的な検査値が提供されます。 臨床 PI は、毎週の勉強会で値を確認するか、値が基準値の範囲から外れている場合は通知を受けます。 すべてのデータは、ハルシー博士の指示の下、データ処理センターによって個別に検証されます。 被験者の値が参照値の範囲外にある場合、DSMC は電話とファクスで原資料と有害性報告シートで通知されます。 さらに、すべての有害事象は DSMC によって四半期ごとにレビューされ、DSMC のレポートは四半期ごとにケロッグ財団に、IRB には毎年転送されます。 治験責任医師はすべての深刻な有害事象を電話で IRB および DSMC に報告します。さらに、IRB、DSMC、およびケロッグ財団は、臨床研究者がイベントを認識してから 10 日以内に書面による報告を受け取ります。 さらに、治験責任医師は、被験者の登録、被験者の完了、有害事象、および重篤な有害事象に関する四半期ごとのレポートを DSMC に作成します。 DSMC は、報告書と調査結果をまとめた手紙を審査し、IRB に送信します。

中間データ分析と監視: 安全性と有効性の評価のための中間分析は、データ安全性と監視委員会の勧告に基づいて実施されます。 DSMC は、安全性と有効性を監視する役割を果たします。 Hulsey 博士のチームによって作成された DSMB レポートには、要約統計が含まれます。データ編集の追跡;無作為化された母親の人口統計;総合的な安全性;総合的な有効性;および関連情報。 DSMB はまた、Lan と Wittes の手法を使用して、無益性の観点から裁判を監視します (119)。

まず、潜在的なバイアスを検出するために、6 つの比較グループ間でフォローアップの損失と来院の失敗の違いを比較します (人種で層別化された 400 IU グループ: アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、白人; 4000 IU グループも人種で層別化)。 不均衡な損失の最大の問題は、統計的検出力の損失です。 訪問の順守を監視することにより、損失を回避するよう積極的に試みます。 民族グループ間または補給グループ間で異なる損失がある場合、統計テストを実施して、これらがランダムかバイアスかを確認します. ランダムな損失が報告されますが、結果には影響しません。 偏った、または非ランダムな損失は、結果の違いに対する潜在的な影響について評価されます。 必要に応じて、傾向スコア分析を実施して、非ランダム損失の統計的に有意な差を制御します。 それに続いて、サプリメントへのコンプライアンスの違いは、「治療の意図」のデザインとして比較されます. プロトコルからの重大な逸脱は、その後の分析で考慮されます。 このセクションでは、(1) プロトコルからの逸脱。 (2) プロトコールを順守した被験者に関連する真の違いをテストするための有効性設計を使用した結果の比較。 (3) 非制御介入で予想される実際の違いをテストするための治療目的 (有効性) デザインを使用した結果の比較。 これは、このタイプのサプリメントが一般集団に適用された場合に効果的であると期待できるかどうかを判断するのに役立ちます.

次に、研究開始時のビタミン D レベル (在胎 10 ～ 14 週) が、各補給グループのベースラインを確立します。 ベースラインでは、グループ間に違いはないはずです。 民族グループ間の違い (層別化の原因) が予想されるため、ベースラインでの平均ビタミン D は、分散の双方向分析 (実験グループによる民族性) によって比較されます。

ステップ 3 では、反復測定分散分析を使用して、ビタミン D の変化を、各補充グループ内の各民族グループについて個別に説明します。 これは、補給レベルの関数として、経時的なビタミンDの変化を民族グループごとに個別に示します. この方法は、補充後どのくらいで血中の変化が検出されるか (ベースラインから)、経時的な血中ビタミン D の線形変化、ピークレベル (またはプラトー) に達した時期と場合を明らかにします。 調整された差異は、他の共変量を含める場合と含めない場合の重回帰を使用して調べられます。 回帰係数は、血液中のビタミン D と時間との間の線形関連の式を、民族グループごとに個別に提供します。 時間の経過とともに非線形の変化が生じた場合は、必要に応じて適切なデータ変換が行われます。 このステップでは、共変量が各民族グループ内で経時的にビタミン D の変化に及ぼす重要性についての情報も提供します。 例として、季節性が白人女性のビタミン D の変化に重要な役割を果たしていることがわかるかもしれませんが、その関連性はアフリカ系アメリカ人の女性ほど強くありません. さらに、これらの関連性は、より高いレベルの補給では同様に重要でなくなる可能性があります.

次の一連の分析では、補給されたグループ間のビタミンDの違いを、民族グループ間で経時的に比較します. これは、双方向 (民族性および補給グループ) 反復測定分散分析を使用することによって達成されます。 この手法は、経時的なビタミン D の変化における主効果 (民族グループと補給グループ) と相互作用効果 (補給による民族性) との間の有意差を検出します。 潜在的な交絡因子を使用する場合と使用しない場合の変化を調べるために、重回帰も使用されます。

二次分析では、マルチレベルの混合効果モデルを使用して、25(OH)D の個々の月間平均変化率を推定し、この率を用量グループ間で比較し、変化率に対する共変量の影響を調査します。 これらのモデルには、用量グループ、時間、およびグループ時間相互作用の固定効果と、必要に応じて追加の共変量効果を伴うランダム切片効果が含まれます。 時間は、構造化された訪問の発生を想定するのではなく、月単位で測定される連続変数と見なされます。 構造化されていない共分散行列が想定されます。 マルチレベル モデリング アプローチは、25(OH)D と、カルシウム、iPTH (対数変換)、リン、および尿中のカルシウム、クレアチニン、およびカルシウム: クレアチニン レベルの安全性パラメーターとの間の長期的な関連性を評価するためにも使用されます。 ロジスティック回帰を使用して、早産や感染症などの妊娠合併症の累積発生を用量群レベル間で比較します。 すべての分析は、SAS (SAS Institute Inc.、Cary NC) を使用して実行されます。

参加者の減少と欠測データ:

研究の主要エンドポイントはベースラインから出産までの25(OH)Dの変化であるため、主要な分析は、出産まで研究に留まり、出産前の6週間以内に血液サンプルを提供した参加者に限定されます。 、または配達後の訪問時（完了者のみの分析）。 通常、複数の代入を使用して欠損値を代入し、好ましい治療意図分析アプローチをサポートします。 ただし、この分析の多重代入モデルでは、最終的な血液サンプルで測定された変数も必要になるため、最終的な血液サンプルが欠落しているケースを代入するために使用することはできません。 したがって、欠落データに関する仮定に対する主要な調査結果の堅牢性を評価するために、感度分析を実行します。 欠落したデータは、次の条件下で帰属されます。両方のグループで変化が見られなかったエンドポイントが欠落しているケース。完了者で観察されたグループ固有の中央値の変化を経験しました。 400 IU グループでは変化がなく、4000 IU グループではほとんど変化がありませんでした。 縦断モデリングにマルチレベルの混合効果モデルを使用する二次分析では、このアプローチを使用する場合、タイムポイントを逃したケースを削除する必要がないため、利用可能なすべてのデータ ポイントが使用されます。