Terveyserojen ehkäiseminen raskauden aikana D-vitamiinilisän avulla

Tämä hanke, joka koostuu erillisistä tutkimuksista, asiantuntija-arvioista ja kansanterveyskampanjan käännöksistä, edistää raskauden tasa-arvoa raskaana oleville naisille. Yhdysvalloissa D-vitamiinin asemaan liittyy voimakas rotuero: afroamerikkalaisnaisilla on 20-kertainen ja latinalaisamerikkalaisilla naisilla 2,4 kertaa suurempi puutosriski kuin valkoihoisilla naisilla. Etelä-Carolinassa yli 70 % afroamerikkalaisista, 33 % latinalaisamerikkalaisista ja 12 % valkoihoisista raskaana olevista naisista täyttää Institute of Medicine (IOM:n) vuonna 2010 antaman määritelmän D-vitamiinin puutteesta (1-3). Tällainen rodun/etnisen taustan välinen ero on vakava kansanterveysongelma. Silti jotkut, mukaan lukien IOM, väittävät, että D-vitamiinin puutos vaikuttaa minimaalisesti äidin ja sikiön terveyteen ja että mikään D-vitamiinilisätutkimus ei ole osoittanut parantuneen raskauden lopputuloksen (3, 4). Kahden äskettäin päättyneen D-vitamiinitutkimuksemme tulokset, joihin osallistui 510 raskaana olevaa naista koko raskauden ajan, viittaavat toisin (5-7). NICHD-tutkimuksessa naisilla, joille oli lisätty 400 IU D-vitamiinia/päivä (määrä useimmissa synnytystä edeltäneissä vitamiineissa) verrattuna 2000 tai 4000 IU:een/päivä, D-vitamiinin tila oli huonompi koko raskauden ajan, ja lisäksi heillä oli suurempi riski saada muita raskauden sairauksia (raskausaika). diabetes, verenpainetaudit, infektiot, ennenaikainen synnytys ja parodontaalitulehdus) (7). Kokeessa 2 naiset kahdessa Etelä-Carolinan yhteisön terveyskeskuksessa saivat D-vitamiinia, ja korkeampi D-vitamiinistatus liittyi taas pienempään raskausriskiin (6, 8).

Uusi havainto NICHD-tutkimuksesta oli, että seerumin aktiivisen, hormonaalisen D-vitamiinin (1,25(OH)2D) tasot raskauden aikana optimoitiin kaksinkertaiseksi ei-raskaana olevilla naisilla normaalisti havaittuihin tasoihin, joita pidettäisiin myrkyllisinä ei-raskaana oleville naisille. yksilöitä. Tällaista suhdetta ei ole missään muualla elämässä. Ohjaako hormoni sellaisilla tasoilla jotain elintärkeää prosessia raskauden aikana? Jos on, mikä se prosessi on? On vihjeitä siitä, miksi 1,25(OH)2D on kohonnut raskaana olevilla naisilla. Raskauden aikana äidin immuunijärjestelmässä tapahtuu rajuja muutoksia sikiön suojelemiseksi. Esimerkiksi, jos kiinteä elin, joka koostuu 50-prosenttisesti yhteensopimattomista solumarkkereista (antigeeneistä), siirrettäisiin uuteen isäntään, se hylättäisiin muutamassa tunnissa; kuitenkin sikiö, joka on 50-prosenttisesti epäyhteensopimaton isän antigeenien kanssa, on suojattu immuunijärjestelmän tuhoutumiselta prosessilla, joka tunnetaan immuuniprivilegiona. Raskauden aikana elimistö lisää immuunivastetta heikentäviä soluja, vähentää voimakkaasti aktivoituneita luonnollisia tappaja- ja sytotoksisia T-soluja, jotka kykenevät tuhoamaan sikiön ja silti kykenevät taistelemaan vieraita taudinaiheuttajia vastaan. Vaikka tätä monimutkaista tasapainoa ohjaavat mekanismit eivät ole tiedossa, oletamme, että D-vitamiinin kyvyn ansiosta säädellä immuunisoluja, D-vitamiini on vastuussa monista immuunijärjestelmän muutoksista, jotka liittyvät sikiön immuunioikeuteen. Lisäksi oletamme, että D-vitamiinin puutteen korjaaminen raskauden aikana suojaa immuunivälitteisiltä häiriöiltä, ​​kuten toistuvalta keskenmenolta, ennenaikaiselta synnytykseltä, bakteeri-infektioilta, parodontaalitulehdukselta ja raskausdiabetekselta. Tämä tämän projektin testaama ja vahvistama lähtökohta johtaa julkisen politiikan muutoksiin ja D-vitamiinin tasa-arvoon raskauden aikana. Näiden hypoteesien paikkansapitävyyden testaamiseksi tämän projektin tavoitteet ovat seuraavat:

Tämän projektin keskeinen tavoite on toteuttaa rodullinen tasa-arvo kaikille raskaana oleville naisille ja heidän kehittyville vauvoilleen Yhdysvalloissa. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi on kolme erityistavoitetta:

1. Selvitä, kuinka D-vitamiinin puutos johtaa immuunijärjestelmän epätasapainoon ja sitä seuraaviin eroihin raskauden terveydellisissä tuloksissa;
2. Selvitä, kuinka D-vitamiinilisä estää tällaista epätasapainoa ja eroja; ja
3. Kääntää tällaiset havainnot kansanterveyspolitiikkaan. Vertaamalla naisia, joilla on eri rodullinen/etninen tausta ja jotka saavat nykyisen D-vitamiinin IOM-standardin 400 IU/vrk verrattuna 4000 IU:aan/päivä [vuorokausiannoksen on osoitettu saavuttavan optimaalisen aktiivisen D-vitamiinihormonin tuotannon (1,25(OH)2D)) ], D-vitamiinin selkeät vaikutukset toteutuvat. Lisäksi nämä riittävän D-vitamiinin vaikutukset raskauden aikana ylittävät naisten rodulliset erot.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui 450 raskaana olevaa naista, jotka otetaan mukaan 10–14 raskausviikon välisenä aikana ja joita seurataan synnytykseen asti. Kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuksen jälkeen jokainen äiti satunnaistetaan saamaan joko lumelääkettä tai 4000 IU/päivä D3-vitamiinia sekä tavallista synnytystä edeltävää vitamiinia (sisältää 400 IU D3-vitamiinia). Häntä seurataan kuukausittain yhteensä yhdeksän opintokäynnin ajan. Näihin vierailuihin kuuluu äidin ensimmäinen rekrytointi 10-14 raskausviikolla, kuukausittaiset opintokäynnit, synnytyksen opintokäynnit ja 18 kuukauden synnytyksen jälkeinen seurantakäynti äidille ja lapselle. Ensisijainen tulosmuuttuja on äidin ja vastasyntyneen terveydentila äidin ja vauvan D-vitamiinitilan funktiona. Analysoitavia toissijaisia ​​tulosmuuttujia äidin D-vitamiinistatuksen funktiona raskauden aikana ovat: T-lymfosyyttiprofiili, immuunitoiminnan indikaattorit, vastasyntyneen kasvu, tulehduksellinen sytokiiniprofiili, sekä äidin että vastasyntyneen DNA:n metylaatiomallit,

1. Aiheen valintakriteerit ja rekrytointi: Jokainen äiti (18–45-vuotias), joka esiintyy synnytyslääkärilleen tai kätilölleen SC:n lääketieteellisessä yliopistossa (MUSC), Charleston, SC; Our Lady of Mercy, Johns Island, SC; tai Franklin C. Fetter, Charleston, SC synnytyslaitokset ensimmäisten 14 viikon aikana hänen viimeisten kuukautistensa (LMP) jälkeen, kun on vahvistettu yksittäinen raskaus, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Rekrytoidaan aktiivisesti äitejä, joilla on eri etninen tausta (afrikkalais-amerikkalainen, aasialainen, valkoihoinen ja latinalaisamerikkalainen). Synnyttämättömistä potilaista luodaan viikoittain tietokanta työ- ja toimitushenkilöstöä varten, jotta henkilökuntaa varoitetaan lähestyvistä vastaanotoista.
2. Poissulkemiskriteerit: Äidit, joilla on aiempaa kalsiumia, hallitsematon kilpirauhassairaus, lisäkilpirauhassairaus tai jotka tarvitsevat kroonista diureettista tai sydänlääkehoitoa, mukaan lukien kalsiumkanavasalpaajat, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen. Äidit, joilla on aiempi sirppisolusairaus (ei vain piirre), sarkoidoosi, Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, eivät välttämättä osallistu tutkimukseen. Lisäksi useiden sikiöiden mahdollisesti hämmentävän vaikutuksen vuoksi usean raskauden synnyttäneet äidit eivät voi osallistua tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuu noin 100 koehenkilön alaryhmä, joilla on tiedossa diabetes, verenpainetauti, HIV tai sairaalloinen liikalihavuus (painoindeksi > 49).
3. Aiheilmoittautuminen: Potentiaalisen opiskeluhenkilön perusterveydenhuollon tarjoaja ottaa ensimmäisen yhteydenoton tutkimuksen puolesta ja ohjaa kiinnostuneet äidit opiskeluhenkilöstön puoleen lisätietojen ja kutsun saamiseksi. Tutkimukseen osallistuvat odottavat äidit, jotka ovat noin 10-14 raskausviikolla, satunnaistetaan saamaan jompaakumpaa kahdesta D3-vitamiinihoito-ohjelmasta. Heidät satunnaistetaan yhteen kahdesta ryhmästä: (1) Ryhmä A: 400 IU D3-vitamiinia/vrk - plasebohoito (0 IU D3-vitamiinia) ja synnytystä edeltävä vitamiini (400 IU/vrk); tai (2) Ryhmä B: 4 400 IU/päivä (4 000 IU/2 purukumia/päivä + 400 IU/päivä synnytystä edeltävässä vaiheessa). Jos äidillä on 3 kuukauden D-vitamiinilisän jälkeen edelleen rehellisesti D-vitamiinin puutos (alle 15 ng/ml), hän saa avoimia aktiivisia D-vitamiinikumeja loppuraskauden ajan. Jotta saavutettaisiin yhtäläiset ryhmämäärät (n = 150) ja tasapainoiset lukumäärät roduittain/etnisistä ryhmistä (afrikkalainen-amerikkalaiset, valkoihoiset ja latinalaisamerikkalaiset, jotka edustavat MUSC:ssä hallitsevia ryhmiä), käytetään ositettua lohkosatunnaistelua.
4. Rotu/etninen alkuperä: Jokaista äitiä pyydetään määrittelemään rotu/etninen ryhmä, johon hän kuuluu: (a) afroamerikkalainen, (b) valkoihoinen, (c) latinalaisamerikkalainen, (d) amerikan intiaani, (e) aasialainen, ja (f) muu. Koska harvat amerikkalaisintiaanien (0,08 % kaikista synnytyksistä) ja aasialaisista (1 % kaikista synnytyksistä) syntyperää olevista äideistä synnyttävät MUSC:ssä, ei ole tarpeeksi voimaa sisällyttää nämä ryhmät tähän tutkimukseen. Lisäksi äitiä pyydetään itseraportin perusteella määrittelemään vanhempiensa rotu/etninen tausta sekä vauvan isä ja hänen vanhempiensa.
5. Tutkimuspaikan väestö: Etelä-Carolinan lääketieteellinen yliopisto (MUSC) on urbaani lääketieteellinen yliopisto Charlestonissa, SC, joka palvelee potilaita pääasiassa Charleston Tri-Countyn alueella (80 %) ja 20 % Etelä-Carolinan ympäröiviltä alueilta. Suoritamme 2000 toimitusta vuodessa. Synnytysväestömme etninen koostumus on 57 % afroamerikkalaisia, 36 % valkoihoisia ja 6 % latinalaisamerikkalaisia ​​ja 1 % aasialaisia. Franklin C. Fetter ja Our Lady of Mercy Clinics näkevät ensisijaisesti latinalaisamerikkalaisia ​​potilaita synnytystä varten. Näillä latinalaisamerikkalaisilla on synnytystä edeltävä hoito, jonka tarjoaa Roper Hospital, Roper St. Francis Healthcare, Charleston, SC, ja ne sisältävät noin 150 synnytystä vuodessa Roperin sairaalassa. MUSC tarjoaa hoitoa jokaiselle synnytysvaiheessa olevalle naiselle, joka tarvitsee rutiinihoitoa tai joka on lähetetty syrjäisistä sairaaloista riskiraskauden vuoksi, jolloin synnytys alueellisessa perinataalikeskuksessa (RPC) on asianmukaista, maksukyvystä riippumatta.
6. Ilmoittautumis- ja seurantakohteet: Tutkimuskoordinaattori on vastuussa avustamisesta seulonnassa, ilmoittautumisessa ja seurannassa. Tietojen laadun ylläpitämiseksi tutkimuskoordinaattori tarkistaa jokaisen lomakkeen tarkistaakseen perusongelmat, kuten puuttuvat tiedot. Työvoima- ja toimitushenkilöstö ilmoittaa tutkimuskoordinaattorille tai kliiniselle PI:lle mahdollisista opintojaksoista. Tutkimuskoordinaattorit laativat kuukausittain raportin potilaiden rekrytoinnista ja potilaiden säilyttämisestä, jotka tutkimusryhmä tarkastelee yhdessä. Tietokoneella luotu kalenteri toimii muistutuksena ottaa yhteyttä rekrytoituihin potilaisiin kaksi päivää ennen vastaanottoa. Tutkimuskoordinaattorit laativat joka kuukausi raportin potilaiden värväämisestä ja säilyttämisestä, jonka tri. Wagner tarkistaa.
7. Vauvan seurantakäynti: Tutkimuskoordinaattori seuraa puhelimitse useita kertoja syntymästä 18 kuukauden ikään asti tarkistaakseen koehenkilön yhteystiedot. Vauvan (äidin mukana) seurantakäynti tapahtuu MUSC:n CTRC-poliklinikalla noin 18 kuukautta synnytyksen jälkeen. Vauvasta otetaan verikoe D-vitamiinin varalta ja päähampaiden hammasarviointi, mukaan lukien digitaaliset valokuvat.

Tohtori Thomas Hulseyn, epidemiologin ja tämän sovelluksen tutkijan avustuksella, tehtiin otoskokolaskelmat. Kaikki tulosmerkit ovat suhdemitoitettuja ja normaalijakaumia. Ennenaikaisen synnytyksen ja potilaan uupumisen mahdollisuuden vuoksi tämän tutkimuksen aikana, ylimääräisten koehenkilöiden ilmoittautuminen vähimmäistarpeen yli tarjoaa kustannustehokkaan mahdollisuuden suorittaa lisäanalyysejä, joissa tutkitaan ruokavalioon, kausivaihteluihin ja äidin lääketieteellisiin komplikaatioihin liittyviä D-vitamiinin muutoksia. Koska yksi tämän tutkimuksen tärkeimmistä tavoitteista on tutkia äitien terveyseroja etnisen alkuperän mukaan, kaksi täydennettyä ryhmää (400 ja 4 400 IU/päivä) tasapainotetaan etnisen alkuperän mukaan (yhtä paljon valkoihoisia, afroamerikkalaisia ​​ja latinalaisamerikkalaisia). Tämä otantajakauma toteutetaan ositetun satunnaistuksen avulla. Tämä näytteenottokehys valittiin tarjoamaan: (1) riittävä määrä kovariaattien assosiaatioiden tutkimiseksi; (2) laboratoriomme hallitsee alku- ja seurantanäytteiden määrää; (3) ylinäytteet tappioiden korvaamiseksi seurantaa varten; ja (4) stabiloi kehittyneet tilastolliset analyysitekniikat (toistetut mittaukset).

Tutkimusaineiston lähteinä ovat äidin haastattelu, historia ja fyysiset tiedot klinikkakäynneillä, kyselylomakkeet, veri- ja virtsan laboratorioraportit, hammassyljen tutkimustulokset, hampaiden syljen piilevän veren tulokset, emättimen vanupuikkotulokset, istukan patologia raportti, jokaisen äidin ja hänen vauvansa potilastiedot synnytyksen jälkeen ja valokuvahampaat vauvoista.

Tutkimuksessa hyödynnetään aineistoa/dataa, joka on rutiininomaisesti löydettävissä äidin sairauskertomuksesta raskauden aikana (mukaan lukien tiedot aiemmista raskauksista ja sairaushistoriasta). Lisämateriaalia ja -tietoja kyselylomakkeista, verestä, virtsasta, syljestä, lapsen hampaista, istukan kudoksesta ja emätinnäytteistä hankitaan vain tutkimustarkoituksiin.

Pääluettelo tallennetaan tutkimustiedostoineen, jotka ovat käytettävissä vain kliinisiä toimenpiteitä varten. PI:llä ja tutkimushenkilöstöllä on pääsy perusluetteloon. Kaikki arkistoidut näytteet ja yhteistyössä toimiville laboratorioille toimitetut näytteet tunnistetaan vain tutkimusaihenumeroilla. Kerätyt DNA-näytteet eivät ota yhteyttä uudelleen.

Tutkittavan perusterveydenhuollon tarjoaja(t) ottavat ensimmäisen yhteydenoton tutkimuksen puolesta, jotta luottamuksellisuutta ei ole loukattu. Kun tutkittava on ilmaissut kiinnostuksensa tätä tutkimusta kohtaan, yksi tutkimuksen koordinaattoreista selittää kullekin tutkittavalle maallikon kielellä tutkimuksen tarkoituksen, hyödyt ja riskit saadakseen tietoisen suostumuksen. Suostumus annetaan informatiivisen keskustelujakson jälkeen ja joko lukemalla tietoinen suostumus tutkittavalle tai antamalla tutkittavan lukea suostumus ja tarkastelemalla se sitten tutkittavan kanssa. Kaikki opintokoordinaattorit ovat suorittaneet Research Coordinator -kurssin ja läpäisseet Miami CITI:n. Koehenkilöiden suojelemiseksi tämä tutkimus pyritään tekemään kaikella tavalla. Niille naisille, jotka eivät puhu sujuvasti englantia ja joiden ensimmäinen kieli on espanja, käytetään espanjankielistä suostumuslomakkeen versiota (BiLingon kääntämä IRB:n hyväksymä englanninkielinen suostumus ja toimitettu IRB:n lisäyksenä). Kun koehenkilö on suullisesti suostunut osallistumaan tutkimukseen, koehenkilö allekirjoittaa tietoisen suostumuksen; myös tutkimuskoordinaattori allekirjoittaa suostumuksen. Allekirjoitetusta kirjallisesta suostumuksesta annetaan kopio tutkittavalle. Alkuperäiset tietoiset suostumukset sijoitetaan lukittuun tutkimustiedostoon tutkimuskoordinaattorien toimistoon, 20 Ehrhardt St, #4. Kopio tietoisesta suostumuksesta sijoitetaan myös tutkittavan tutkimuskansioon (sijaitsee lukituissa kaapeissa samassa paikassa). Tutkimuskoordinaattorin muistiinpano sijoitetaan Epiciin, jossa tunnistetaan MUSC-naisen osallistuvan D-vitamiinin ja raskauden RCT:hen.

Kaikki tutkijat ovat tehneet useita kliinisiä tutkimuksia; he tuntevat hyvin potilaan/kohteen luottamuksellisuutta koskevat kysymykset ja ovat suorittaneet Miami CITI -kurssin. He ovat alallaan kansallisesti ja kansainvälisesti tunnettuja. Kaikki opintokoordinaattorit ovat suorittaneet Miami CITI:n ja Research Coordinator -kurssin MUSC:ssä. PI:n, rinnakkaistutkijoiden ja tutkimuskoordinaattorien pyrkimykset aineiden luottamuksellisuuden säilyttämiseen varmistetaan.

Kaikki äidin veri-, virtsa- ja emätinnäytteet sekä pikkulapsen veri ja istukan kudokset merkitään potilaan nimellä ja sairauskertomuksen numerolla oikean seurannan varmistamiseksi. Jokaiselle tutkittavalle (ja vauvalle) annetaan sitten erityinen tutkimusnumero ilman viittausta naisen tai lapsen nimeen, jota käytetään kaikkien tietojen syöttämiseen verkkotietokantaan. Noudatamme kaikkia HIPAA:n ohjeita säilyttääksemme potilas-/kohdetietojen suojan. Kun nämä varotoimenpiteet ovat käytössä, on olemassa pieni riski, että näytteet ja tiedot voidaan yhdistää naiseen ja hänen lapsensa; Tutkimusnumero ja nimi säilytetään kuitenkin erillisessä tiedostossa opintokoordinaattorien lukitussa toimistossa. Tiedot tallennetaan suojattuun tietokantaan, jossa on vain tutkimusnumero, jolloin varmistetaan, että numero ja tiedot säilytetään erillään naisen ja vauvan nimistä. Kaikki nämä tiedot pidetään luottamuksellisina, ja tieteellisissä aikakauslehdissä raportoituina tiedoissa ei ole tunnistetietoja tutkimusaiheista.

Jos epämiellyttäviä reaktioita ilmenee, koehenkilöt saisivat hoitoa Etelä-Carolinan lääketieteellisessä yliopistossa. Tutkimus kattaa laboratoriotutkimusten kustannukset; hoidon lisäkustannukset ovat kuitenkin koehenkilön vastuulla tietoon perustuvassa suostumuksessa kuvatulla tavalla.

Tämä tutkimus täyttää clinicaltrials.gov:n ohjeet kliiniseksi tutkimukseksi, joka vaatii tietoturva- ja seurantasuunnitelman sekä tietojen ja turvallisuuden seurantakomitean. Kaksi Data-, turvallisuus- ja seurantakomitean jäsenistä on MUSC:n ulkopuolisia tutkijoita, jotka ovat hyvin tunnettuja D-vitamiini- ja kalsium-aineenvaihdunnan alalla. Kaksi jäsenistä on MUSC:n ulkopuolisia lääkäreitä, jotka ovat myös hyvin tunnettuja kalsiumin ja D-vitamiinin aineenvaihdunnan alalla. Viides jäsen on tri Tom Hulsey, MUSC:n epidemiologi, jolla on huomattava kokemus muiden kliinisten tutkimusten DSMC:stä. Dr. Hulsey oli DSMC:n puheenjohtaja kahdessa aikaisemmassa tämän tutkimusryhmän suorittamassa D-vitamiinilisätutkimuksessa. Hän ylläpitää tutkimuksen tietokantaa, noudattaa HIPAA-ohjeita ja tekee jatkuvia välianalyysejä varmistaakseen, että riski-hyötyanalyysit pysyvät koehenkilöiden hyödyn hyväksi.

Tietojen ja turvallisuuden seurantalautakunnan (DSMB) luominen: Tämä apurahahakemus täyttää NIH:n käytännöt ja ohjeet data- ja turvallisuusseurantasuunnitelman sisällyttämisestä kliinisiin tutkimuksiin ml ja http://grants.nih.gov/grants/guide/notice -files/not98-084.html). MUSC:llä tämän apurahan instituuttina ja keskuksena (IC) on tässä apurahassa kuvattu tietojen ja turvallisuuden seurantakomitea (DMSC). Kaksi DSMC:n jäsentä on MUSC:n ulkopuolisia tutkijoita, jotka tunnetaan hyvin D-vitamiinin ja kalsiumin aineenvaihdunnan alalla. Kaksi jäsenistä on MUSC:n ulkopuolisia lääkäreitä, jotka ovat myös hyvin tunnettuja kalsiumin ja D-vitamiinin aineenvaihdunnan alalla. Viides jäsen on tohtori Tom Hulsey, MUSC:n epidemiologi, jolla on huomattava kokemus muiden kliinisten tutkimusten (nykyisten ja päättyneiden) DSMC:ssä palvelemisesta. Hän ylläpitää tutkimuksen tietokantaa, noudattaa HIPAA-ohjeita ja tekee jatkuvia välianalyysejä varmistaakseen, että riski-hyötyanalyysit pysyvät koehenkilöiden hyödyn hyväksi.

B. Suorita interventiokokeen jatkuvaa seurantaa henkilöiden toimesta, joilla on asianmukainen asiantuntemus tutkimuksen tehtävän toteuttamiseksi: MUSC:n kliinisen laboratorion on ilmoitettava PI:lle kaikista kriittisistä laboratorioarvoista. Tutkimuskoordinaattorit ovat vastuussa naisten laboratorioiden tarkastamisesta 72 tunnin sisällä heidän raportoinnistaan ​​ja syöttävät laboratoriotiedot tietokoneelle. Heille toimitetaan viitteenä joukko normatiivisia laboratorioarvoja. Kliininen PI tarkistaa arvot viikoittaisen tutkimuskokouksen aikana tai saa ilmoituksen, jos arvo jää referenssiarvoalueen ulkopuolelle. Data Processing Center tarkistaa kaikki tiedot itsenäisesti Dr. Hulseyn johdolla. DSMC:lle ilmoitetaan puhelimitse ja faksilla lähdeasiakirjoilla ja haittaraporttilomakkeilla, jos kohteen arvo putoaa referenssiarvoalueen ulkopuolelle. Lisäksi DSMC tarkistaa kaikki haittatapahtumat neljännesvuosittain, ja sen raportti välitetään Kellogg Foundationille neljännesvuosittain ja IRB:lle vuosittain. Tutkijat raportoivat kaikista vakavista haittatapahtumista puhelimitse IRB:lle ja DSMC:lle; lisäksi IRB, DSMC ja Kellogg Foundation saavat kirjallisen raportin 10 päivän kuluessa siitä, kun kliiniset tutkijat ovat saaneet tiedon Tapahtumasta. Lisäksi tutkijat tuottavat neljännesvuosittain raportin DSMC:lle koehenkilöiden ilmoittautumisesta, tutkinnon suorittamisesta, haittatapahtumista ja vakavista haittatapahtumista. DSMC tarkistaa raportin ja yhteenvetokirjeen havainnoistaan, jotka lähetetään IRB:lle.

Väliaikaiset tietoanalyysit ja seuranta: Turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi tehdään välianalyysit Data Safety & Monitoring Boardin suositusten perusteella. DSMC valvoo turvallisuutta ja tehokkuutta. Dr. Hulseyn tiimin tuottamat DSMB-raportit sisältävät yhteenvetotilastot: äitien rekrytointi (odotettu vs. todellinen), tietolomakkeiden laatu (lomakkeiden täyttö ja ajantasaisuus); tietojen muokkauksen seuranta; satunnaistettujen äitien väestötiedot; kokonaisturvallisuus; kokonaisteho; ja siihen liittyvää tietoa. DSMB myös seuraa oikeudenkäyntiä turhuuden näkökulmasta käyttämällä Lanin ja Wittesin tekniikoita (119).

Ensinnäkin, eroja seurannan menetyksissä ja menettäneissä käynneissä verrataan kuuden vertailuryhmän välillä mahdollisen vinoutumisen havaitsemiseksi (400 IU:n ryhmä rodun mukaan: afroamerikkalainen, latinalaisamerikkalainen ja valkoihoinen; 4000 IU:n ryhmä myös rodun mukaan ositettuna). Suurin ongelma epätasapainoisissa häviöissä on tilastollisen tehon menetys. Pyrimme aggressiivisesti välttämään tappioita seuraamalla käyntien noudattamista. Jos etnisten ryhmien tai täydennysryhmien välillä on eroja, teemme tilastollisia testejä varmistaaksemme, ovatko ne satunnaisia ​​vai puolueellisia. Satunnaiset tappiot raportoidaan, mutta niiden ei pitäisi vaikuttaa tuloksiin. Puolueet tai ei-satunnaiset tappiot arvioidaan niiden mahdollisen vaikutuksen perusteella tuloseroihin. Tarvittaessa teemme taipumuspisteanalyysin valvoaksemme tilastollisesti merkittäviä eroja ei-satunnaisissa häviöissä. Sen jälkeen eroja täydentämisen noudattamisessa verrataan "int-to-treat" -suunnitelmaksi. Kaikki merkittävät poikkeamat protokollasta otetaan huomioon myöhemmissä analyyseissä. Tässä osiossa raportoimme: (1) poikkeamista protokollasta; (2) tulosten vertailut käyttämällä tehokkuussuunnitelmaa todellisten erojen testaamiseksi, jotka liittyvät protokollaa noudattaviin koehenkilöihin; ja (3) tulosten vertailu, jossa käytetään hoidon tarkoitusta (tehokkuus) todellisten erojen testaamiseksi, joita voidaan odottaa kontrolloimattomassa toimenpiteessä. Tämä auttaa määrittämään, voidaanko tämäntyyppisen lisäravinteen olettaa olevan tehokasta, jos sitä sovelletaan yleiseen väestöön.

Seuraavaksi D-vitamiinitasot tutkimukseen saapuessa (10-14 raskausviikkoa) määrittävät perustason jokaiselle lisäravinteelle. Lähtötilanteessa ryhmien välillä ei pitäisi olla eroja. Koska odotamme eroja etnisten ryhmien välillä (mikä selittää kerrostumisen), D-vitamiinin keskiarvoa lähtötilanteessa verrataan kaksisuuntaisella varianssianalyysillä (etnisyys koeryhmittäin).

Vaiheessa 3, käyttäen toistuvien mittausten varianssianalyysiä, D-vitamiinin muutokset kuvataan erikseen jokaiselle etniselle ryhmälle kunkin täydennetyn ryhmän sisällä. Tämä kuvaa erikseen kunkin etnisen ryhmän D-vitamiinin muutokset ajan mittaan lisäravinteen tason funktiona. Tämä menetelmä paljastaa, kuinka pian lisäyksen jälkeen veren muutokset (perustasosta) havaitaan, veren D-vitamiinin lineaarinen muutos ajan myötä ja milloin ja milloin huipputaso (tai tasanne) saavutettiin. Oikaistuja eroja tarkastellaan käyttämällä moninkertaista regressiota muiden yhteismuuttujien kanssa ja ilman. Regressiokertoimet antavat kaavan veren D-vitamiinin ja ajan lineaariselle yhteydelle erikseen jokaiselle etniselle ryhmälle. Jos ajan myötä tapahtuu epälineaarinen muutos, asianmukaiset datamuunnokset tapahtuvat tarpeen mukaan. Tämä vaihe antaa myös tietoa siitä, kuinka suuri merkitys yhteismuuttujilla on D-vitamiinin muutoksissa ajan mittaan kussakin etnisessä ryhmässä. Saatamme esimerkiksi huomata, että kausivaihtelulla on merkittävä rooli D-vitamiinin muutoksissa valkoihoisilla naisilla, mutta yhteys ei ole yhtä vahva afroamerikkalaisnaisten kohdalla. Lisäksi näistä assosiaatioista voi tulla yhtä merkityksettömiä korkeammilla lisäravinnoksilla.

Seuraavassa analyysisarjassa verrataan D-vitamiinin eroja lisättyjen ryhmien välillä etnisten ryhmien välillä. Tämä saavutetaan käyttämällä kaksisuuntaista (etnisyys ja täydennysryhmä) toistuvaa varianssianalyysiä. Tämä tekniikka havaitsee kaikki merkittävät erot päävaikutusten (etnisten ryhmien ja lisäravinteiden ryhmät) ja vuorovaikutusvaikutusten (etnisyys lisäravinteilla) välillä D-vitamiinin muutoksissa ajan myötä. Myös moninkertaista regressiota käytetään muutosten tutkimiseen mahdollisten hämmennysten kanssa ja ilman.

Toissijaisissa analyyseissä käytetään monitasoisia sekavaikutusmalleja arvioimaan 25(OH)D:n keskimääräistä kuukausittaista muutosnopeutta, vertailemaan tätä nopeutta annosryhmien välillä ja tutkimaan kovariaattien vaikutuksia muutosnopeuteen. Nämä mallit sisältävät kiinteät vaikutukset annosryhmälle, ajalle ja ryhmä-ajan vuorovaikutukselle sekä satunnaisen sieppausvaikutuksen, tarvittaessa lisävaikutuksineen. Aikaa pidetään jatkuvana muuttujana, joka mitataan kuukausina sen sijaan, että oletetaan strukturoituja käyntitapahtumia. Oletetaan strukturoimaton kovarianssimatriisi. Monitasoista mallinnusta käytetään myös arvioitaessa pitkittäistä yhteyttä 25(OH)D:n ja turvallisuusparametrien kalsium-, iPTH- (log-muunnettu), fosfori- ja virtsan kalsium-, kreatiniini- ja kalsium-kreatiniinitasojen välillä. Raskauskomplikaatioiden, kuten ennenaikaisen synnytyksen ja infektion, kumulatiivista esiintymistä verrataan annosryhmätasojen välillä logistista regressiota käyttäen. Kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä SAS:ää (SAS Institute Inc., Cary NC).

Osallistujien poistuminen ja puuttuvat tiedot:

Koska tutkimuksen ensisijainen päätepiste on 25(OH)D:n muutos lähtötilanteesta synnytykseen, ensisijainen analyysi rajoitetaan osallistujiin, jotka ovat olleet tutkimuksessa synnytykseen asti ja toimittaneet verinäytteen 6 viikon sisällä ennen synnytystä, synnytyksen yhteydessä. , tai toimituksen jälkeisellä vierailulla (vain suorittaneet analyysi). Tyypillisesti useita imputaatioita käytettäisiin puuttuvien arvojen laskemiseen tukemaan suositeltua hoitoaikeutta koskevaa analyyttistä lähestymistapaa. Koska tämän analyysin moninkertainen imputointimalli olisi edellyttänyt muuttujia, jotka on mitattu myös lopullisessa verinäytteessä, sitä ei kuitenkaan voida käyttää imputoimaan tapauksia, joissa lopullinen verinäyte puuttuu. Siksi suoritamme herkkyysanalyysin, jotta voimme arvioida ensisijaisten löydösten luotettavuutta puuttuvia tietoja koskevien oletusten suhteen. Puuttuvat tiedot lasketaan seuraavissa olosuhteissa: tapaukset, joiden päätepisteet puuttuvat ja joissa ei tapahtunut muutosta kummassakaan ryhmässä; kokenut ryhmäkohtaisen mediaanimuutoksen, joka havaittiin loppuun saaneissa; ei havaittu muutosta 400 IU:n ryhmässä ja vähäistä muutosta 4000 IU:n ryhmässä. Toissijaisissa analyyseissä, joissa käytetään monitasoisia sekavaikutelmamalleja pitkittäismallintamiseen, käytetään kaikkia saatavilla olevia datapisteitä, koska tätä lähestymistapaa käytettäessä ei ole tarpeen poistaa tapauksia, joissa aikapisteet jäävät pois.