Gesundheitliche Ungleichheiten während der Schwangerschaft durch Vitamin-D-Supplementierung verhindern

Dieses Projekt, das einzelne Studien, Expertenbewertungen und Übersetzungen für eine Kampagne im Bereich der öffentlichen Gesundheit umfasst, fördert die gesundheitliche Chancengleichheit für schwangere Frauen. Eine starke rassische Ungleichheit in den USA umgibt den Vitamin-D-Status: Afroamerikanische Frauen haben ein 20-fach und hispanische Frauen ein 2,4-fach höheres Mangelrisiko als weiße Frauen. In South Carolina erfüllen mehr als 70 % der afroamerikanischen, 33 % der hispanischen und 12 % der kaukasischen schwangeren Frauen die Definition des Institute of Medicine (IOM) von 2010 für Vitamin-D-Mangel (1-3). Eine solche Ungleichheit aufgrund von Rasse/ethnischer Zugehörigkeit stellt ein ernsthaftes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Einige – einschließlich der IOM – argumentieren jedoch, dass ein Vitamin-D-Mangel die Gesundheit von Mutter und Fötus nur minimal beeinträchtigt und dass keine Vitamin-D-Ergänzungsstudie ein verbessertes Schwangerschaftsergebnis gezeigt hat (3, 4). Die Ergebnisse unserer beiden kürzlich abgeschlossenen Vitamin-D-Studien mit 510 schwangeren Frauen während der gesamten Schwangerschaft legen etwas anderes nahe (5-7). In der NICHD-Studie hatten Frauen, die mit 400 IE Vitamin D/Tag (der Menge der meisten pränatalen Vitamine) im Vergleich zu 2000 oder 4000 IE/Tag ergänzt wurden, nicht nur einen schlechteren Vitamin-D-Status während der gesamten Schwangerschaft, sondern auch ein höheres Risiko für Begleiterkrankungen der Schwangerschaft (Schwangerschafts- und Schwangerschaftserkrankungen). Diabetes, hypertensive Erkrankungen, Infektionen, vorzeitige Wehen/Geburt und parodontale Entzündungen) (7). In Studie 2 erhielten Frauen in zwei kommunalen Gesundheitszentren in South Carolina eine Vitamin-D-Ergänzung, und auch hier war ein höherer Vitamin-D-Status mit einem geringeren Schwangerschaftsrisiko assoziiert (6, 8).

Eine neue Erkenntnis aus der NICHD-Studie war, dass die Serumspiegel von aktivem, hormonellem Vitamin D (1,25(OH)2D) während der Schwangerschaft auf das Doppelte des normalerweise bei nicht schwangeren Frauen beobachteten Spiegels optimiert wurden, Werte, die bei Nichtschwangeren als toxisch angesehen würden Einzelpersonen. Zu keiner anderen Zeit im Leben besteht diese Beziehung. Treibt das Hormon in solchen Konzentrationen einen lebenswichtigen Prozess während der Schwangerschaft an? Wenn ja, was ist das für ein Prozess? Es gibt Hinweise darauf, warum 1,25(OH)2D bei Schwangeren erhöht ist. Während der Schwangerschaft erfährt das mütterliche Immunsystem zum Schutz des Fötus drastische Veränderungen. Wenn beispielsweise ein solides Organ, das zu 50 % aus nicht übereinstimmenden Zellmarkern (Antigenen) besteht, in einen neuen Wirt transplantiert wird, wird es innerhalb von Stunden abgestoßen; Ein Fötus, der zu 50 % nicht mit den väterlichen Antigenen übereinstimmt, ist jedoch durch einen Prozess, der als Immunprivileg bekannt ist, vor der Zerstörung durch das Immunsystem geschützt. Während der Schwangerschaft erhöht der Körper immunsuppressive Zellen, reduziert hochaktivierte natürliche Killer- und zytotoxische T-Zellen mit der Fähigkeit, den Fötus zu zerstören, und hat immer noch die Fähigkeit, fremde Krankheitserreger abzuwehren. Während die Mechanismen, die dieses komplexe Gleichgewicht orchestrieren, unbekannt sind, nehmen wir an, dass Vitamin D aufgrund der Fähigkeit von Vitamin D, Immunzellen zu regulieren, für viele Immunveränderungen verantwortlich ist, die mit dem fetalen Immunprivileg verbunden sind. Wir gehen weiter davon aus, dass die Korrektur eines Vitamin-D-Mangels während der Schwangerschaft vor immunvermittelten Erkrankungen wie wiederkehrenden Fehlgeburten, Frühgeburten, bakteriellen Infektionen, parodontalen Entzündungen und Schwangerschaftsdiabetes schützt. Diese Prämisse, die durch dieses Projekt getestet und bestätigt wurde, wird zu Änderungen der öffentlichen Ordnung und einer Gleichstellung des Vitamin-D-Status während der Schwangerschaft führen. Um die Gültigkeit dieser Hypothesen zu testen, sind die Ziele dieses Projekts wie folgt:

Das zentrale Ziel dieses Projekts ist es, Rassengerechtigkeit für alle schwangeren Frauen und ihre sich entwickelnden Babys in den USA zu verwirklichen. Um dieses Ziel zu erreichen, gibt es 3 spezifische Ziele:

1. Bestimmen Sie, wie Vitamin-D-Mangel zu einem Ungleichgewicht des Immunsystems und daraus resultierenden Ungleichheiten bei den gesundheitlichen Ergebnissen der Schwangerschaft führt;
2. Bestimmen Sie, wie eine Vitamin-D-Ergänzung solche Ungleichgewichte und Disparitäten verhindert; Und
3. Übertragen Sie solche Erkenntnisse in die öffentliche Gesundheitspolitik. Durch den Vergleich von Frauen mit unterschiedlichem rassischen/ethnischen Hintergrund, die den aktuellen Vitamin-D-IOM-Standard von 400 IE/Tag erhalten, im Vergleich zu 4000 IE/Tag [Tagesdosis, die nachweislich eine optimale Produktion des aktiven Vitamin-D-Hormons (1,25(OH)2D) erreicht ], werden die deutlichen Wirkungen von Vitamin D verwirklicht. Darüber hinaus gehen diese Wirkungen von ausreichend Vitamin D während der Schwangerschaft über die Rassenunterschiede der Frauen hinaus.

Studiendesign: Dies ist eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie mit 450 schwangeren Frauen, die zwischen der 10. und 14. Schwangerschaftswoche aufgenommen und bis zur Entbindung nachbeobachtet werden. Nach schriftlicher Einverständniserklärung erhält jede Mutter randomisiert entweder ein Placebo oder 4000 IE/Tag Vitamin D3 plus das pränatale Standard-Vitamin (enthält 400 IE Vitamin D3). Sie wird monatlich für insgesamt neun Studienbesuche begleitet. Diese Besuche umfassen die anfängliche Rekrutierung der Mutter in der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche, monatliche Studienbesuche, Studienbesuche bei der Entbindung und einen 18-monatigen Nachsorgebesuch für Mutter und Kind nach der Geburt. Die primäre Ergebnisvariable ist der Gesundheitszustand von Mutter und Neugeborenem als Funktion des Vitamin-D-Status von Mutter und Kind. Zu den zu analysierenden sekundären Ergebnisvariablen als Funktion des mütterlichen Vitamin-D-Status während der Schwangerschaft gehören: T-Lymphozytenprofil, Immunfunktionsindikatoren, neonatales Wachstum, entzündliches Zytokinprofil, Methylierungsmuster der DNA sowohl der Mutter als auch ihres Neugeborenen,

1. Fachauswahlkriterien und Rekrutierung: Jede Mutter (18-45 Jahre), die sich bei ihrem Geburtshelfer oder ihrer Hebamme an der Medical University of SC (MUSC), Charleston, SC, vorstellt; Unsere Liebe Frau der Barmherzigkeit, Johns Island, SC; oder Franklin C. Fetter, Charleston, SC Geburtshilfeeinrichtungen innerhalb der ersten 14 Wochen nach ihrer letzten Menstruationsperiode (LMP) mit Bestätigung einer Einlingsschwangerschaft sind für die Aufnahme in die Studie berechtigt. Mütter unterschiedlicher ethnischer Herkunft (Afroamerikaner, Asiaten, Kaukasier und Hispanoamerikaner) werden aktiv rekrutiert. Wöchentlich wird eine Datenbank mit nicht entbundenen Patienten für das Arbeits- und Entbindungspersonal erstellt, um das Personal über bevorstehende Einweisungen zu informieren.
2. Ausschlusskriterien: Mütter mit vorbestehendem Kalzium, unkontrollierter Schilddrüsenerkrankung, Nebenschilddrüsenerkrankungen oder die eine chronische Diuretika- oder Herzmedikamententherapie einschließlich Kalziumkanalblockern benötigen, kommen nicht für die Aufnahme in die Studie infrage. Mütter mit vorbestehender Sichelzellkrankheit (nicht nur Merkmal), Sarkoidose, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa dürfen nicht an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Mütter mit Mehrlingsschwangerschaften aufgrund des potenziell verwirrenden Effekts mehrerer Föten nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet. An der Studie wird eine Untergruppe von etwa 100 Probanden mit bekannter Diabetes, Bluthochdruck, HIV oder krankhafter Fettleibigkeit (Body-Mass-Index > 49) teilnehmen.
3. Einschreibung der Studienteilnehmer: Der Hausarzt des potenziellen Studienteilnehmers nimmt im Namen der Studie den ersten Kontakt auf und verweist interessierte Mütter für weitere Informationen und Einladungen an das Studienpersonal. Bei der Aufnahme in die Studie werden werdende Mütter in der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche randomisiert, um eines von zwei Behandlungsschemata mit Vitamin D3 zu erhalten. Sie werden in 1 von 2 Gruppen randomisiert: (1) Gruppe A: 400 IE Vitamin D3/Tag – Standarddosisbehandlung von Placebo (0 IE Vitamin D3) plus pränatales Vitamin (400 IE/Tag); oder (2) Gruppe B: 4.400 IE/Tag (4.000 IE/2 Fruchtgummis/Tag + 400 IE/Tag in der Schwangerschaft). Wenn eine Mutter nach 3 Monaten Vitamin-D-Ergänzung immer noch einen offenen Vitamin-D-Mangel hat (weniger als 15 ng/ml), erhält sie für den Rest ihrer Schwangerschaft offene Gummibonbons mit aktivem Vitamin D. Um gleiche Gruppenzahlen (n=150) und ausgewogene Zahlen nach Rasse/ethnischer Gruppe (Afroamerikaner, Kaukasier und Hispanoamerikaner, die die vorherrschenden Gruppen darstellen, die am MUSC liefern) zu erreichen, wird eine stratifizierte Block-Randomisierung verwendet.
4. Rasse/ethnische Definition: Jede Mutter wird gebeten, die Rasse/ethnische Gruppe zu definieren, zu der sie gehört: (a) Afroamerikanerin, (b) Kaukasierin, (c) Hispanoamerikanerin, (d) Indianerin, (e) Asiatin, und (f) andere. Da nur wenige Mütter indianischer (0,08 % aller Geburten) und asiatischer (1 % aller Geburten) Abstammung bei MUSC entbinden, ist die Aussagekraft nicht ausreichend, um diese Gruppen in diese Studie einzubeziehen. Darüber hinaus wird die Mutter gebeten, die Rasse/ethnische Zugehörigkeit ihrer Eltern und des Vaters des Babys und seiner Eltern per Selbstauskunft zu definieren.
5. Population des Studienstandorts: Die Medical University of South Carolina (MUSC) ist eine städtische medizinische Universität in Charleston, SC, die hauptsächlich Patienten im Charleston Tri-County-Gebiet (80 %) und 20 % aus den umliegenden Regionen in South Carolina versorgt. Wir führen 2000 Lieferungen pro Jahr durch. Die ethnische Zusammensetzung unserer geburtshilflichen Bevölkerung besteht zu 57 % aus Afroamerikanern, zu 36 % aus Kaukasiern, zu 6 % aus Hispanos und zu 1 % aus Asiaten. Die Kliniken Franklin C. Fetter und Our Lady of Mercy sehen in erster Linie hispanische Patienten für die Schwangerschaftsvorsorge. Diese Hispanics werden von einem Roper-Krankenhaus, Roper St. Francis Healthcare, Charleston, SC, in den Genuss einer Schwangerschaftsvorsorgeversicherung kommen und umfassen etwa 150 Entbindungen pro Jahr im Roper-Krankenhaus. MUSC versorgt jede Frau, die sich in den Wehen befindet, routinemäßige Pflege benötigt oder die aufgrund einer Risikoschwangerschaft, für die eine Entbindung in einem regionalen Perinatalzentrum (RPC) angemessen ist, von außerhalb gelegenen Krankenhäusern überwiesen wird, unabhängig von ihrer Zahlungsfähigkeit.
6. Einschreibungs- und Nachbereitungsfächer: Der Studienkoordinator ist für die Unterstützung bei der Auswahl, Einschreibung und Nachbereitung verantwortlich. Um die Datenqualität zu erhalten, überprüft der Studienkoordinator jedes Formular auf grundlegende Probleme wie fehlende Daten. Das Arbeits- und Lieferpersonal benachrichtigt den Studienkoordinator oder die klinischen PIs über die Zulassung von Studienteilnehmern. Die Studienkoordinatoren erstellen jeden Monat einen Bericht über die Rekrutierung und Bindung von Patienten, der gemeinsam vom Forschungsteam überprüft wird. Ein computergenerierter Kalender dient als Erinnerung daran, rekrutierte Patienten zwei Tage vor ihrem Termin zu kontaktieren. Die Studienkoordinatoren erstellen jeden Monat einen Bericht über die Rekrutierung und Bindung von Patienten, der von Dr. Wagner überprüft wird.
7. Nachuntersuchung beim Säugling: Der Studienkoordinator wird von der Geburt bis zum 18. Monat mehrmals telefonisch nachfragen, um die Kontaktinformationen des Probanden zu überprüfen. Der Nachsorgebesuch des Säuglings (in Begleitung der Mutter) findet etwa 18 Monate nach der Geburt in der CTRC-Ambulanz des MUSC statt. Dem Säugling wird Blut für Vitamin D entnommen und eine zahnärztliche Untersuchung der Milchzähne, einschließlich digitaler fotografischer Bilder, durchgeführt.

Mit Unterstützung von Dr. Thomas Hulsey, Epidemiologe und Mitprüfer dieses Antrags, wurden Stichprobengrößenberechnungen durchgeführt. Alle Ergebnismarker sind verhältnisskaliert und normalverteilt. Aufgrund der Möglichkeit einer Frühgeburt und eines Patientenverlusts während dieser Studie bietet die Aufnahme zusätzlicher Probanden über die minimal erforderlichen hinaus eine kostengünstige Möglichkeit, zusätzliche Analysen durchzuführen, in denen Veränderungen des Vitamin-D-Spiegels im Zusammenhang mit Ernährung, Saisonalität und mütterlichen medizinischen Komplikationen untersucht werden. Da eines der Hauptziele dieser Studie darin besteht, Unterschiede in der Gesundheit von Müttern nach ethnischer Zugehörigkeit zu untersuchen, werden die beiden ergänzten Gruppen (400 und 4.400 IE/Tag) nach ethnischer Zugehörigkeit (gleiche Anzahl von Kaukasiern, Afroamerikanern und Hispanoamerikanern) ausgeglichen. Diese Stichprobenverteilung wird durch geschichtete Randomisierung erreicht. Dieser Stichprobenrahmen wurde ausgewählt, um Folgendes bereitzustellen: (1) ausreichende Zahlen, um Assoziationen mit Kovariaten zu untersuchen; (2) das Volumen der Erst- und Folgeproben wird von unserem Labor bewältigt werden können; (3) Oversamples, um Verluste bei der Nachverfolgung zu kompensieren; und (4) stabilisiert die ausgefeilten statistischen Analysetechniken (wiederholte Messungen).

Die Quellen des Forschungsmaterials sind die Befragung der Mutter, die Anamnese und die körperlichen Untersuchungen bei Klinikbesuchen, die Fragebögen, die Laborberichte für Blut- und Urinanalysen, die Ergebnisse der zahnärztlichen Parodontaluntersuchung, die Ergebnisse der okkulten Blutuntersuchungen im Zahnspeichel, die Ergebnisse der Vaginalabstriche, die Plazentapathologie Bericht, die medizinischen Aufzeichnungen jeder Mutter und ihres Kindes nach der Geburt und die fotografischen Zahnergebnisse der Säuglinge.

Die Materialien/Daten, die während der Schwangerschaft routinemäßig in einer Krankenakte der Mutter zu finden sind (einschließlich Informationen über frühere Schwangerschaften und Krankheitsgeschichte), werden in der Studie verwendet. Es gibt zusätzliche Materialien und Daten aus Fragebögen, Blut, Urin, Speichel, Säuglingszähnen, Plazentagewebe und Vaginalproben, die nur zu Forschungszwecken erhalten werden.

Eine Hauptliste wird mit Studiendateien gespeichert, auf die nur für klinische Eingriffe zugegriffen werden kann. Der PI und das Studienpersonal haben Zugriff auf die Masterliste. Alle archivierten Proben und Proben, die kooperierenden Labors zur Verfügung gestellt werden, werden nur mit Studienteilnehmernummern identifiziert. Die gesammelten DNA-Proben haben keinen erneuten Kontakt.

Der/die Hausarzt/-erbringer der Studienteilnehmer nehmen im Namen der Studie den ersten Kontakt auf, sodass kein Anschein einer Verletzung der Vertraulichkeit besteht. Sobald ein Proband Interesse an dieser Forschungsstudie bekundet hat, erklärt einer der Studienkoordinatoren jedem Probanden in Laiensprache Zweck, Nutzen und Risiken der Untersuchung, um eine informierte Zustimmung zu erhalten. Die Zustimmung wird nach einer informativen Diskussionsphase erteilt und entweder durch Lesen der Einverständniserklärung für den Probanden oder indem dem Probanden erlaubt wird, die Einwilligung zu lesen, und sie dann mit dem Probanden überprüft wird. Alle Studienkoordinatoren haben den Kurs für Forschungskoordinatoren absolviert und ihr Miami CITI bestanden. Es wird alles unternommen, um diese Studie in voller Übereinstimmung mit dem Schutz der Probanden durchzuführen. Für diejenigen Frauen, die nicht fließend Englisch sprechen und deren Muttersprache Spanisch ist, wird eine spanische Version des Einwilligungsformulars verwendet (übersetzt von BiLingo aus der vom IRB genehmigten englischen Einwilligung und als Änderung beim IRB eingereicht). Nach der mündlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie unterzeichnet der Proband die Einverständniserklärung; der Studienkoordinator wird auch die Zustimmung unterzeichnen. Dem Studienteilnehmer wird eine Kopie der unterschriebenen schriftlichen Einverständniserklärung ausgehändigt. Die Original-Einverständniserklärungen werden in der verschlossenen Forschungsakte im Büro der Studienkoordinatoren, 20 Ehrhardt St, #4 abgelegt. Eine Kopie der Einverständniserklärung wird auch in die Studienmappe des Probanden gelegt (befindet sich in verschlossenen Schränken am selben Ort). In Epic wird eine Notiz des Studienkoordinators platziert, in der eine MUSC-Frau als Teilnehmerin an einer Vitamin-D- und Schwangerschafts-RCT identifiziert wird.

Alle Forscher haben mehrere klinische Studien durchgeführt; Sie sind mit den Themen der Vertraulichkeit von Patienten/Probanden bestens vertraut und haben den CITI-Kurs in Miami absolviert. Sie sind auf ihren Gebieten national und international bekannt. Alle Studienkoordinatoren haben das Miami CITI und den Research Coordinator-Kurs an der MUSC absolviert. Die Bemühungen des PI, der Co-Investigatoren und der Studienkoordinatoren um die Wahrung des Fachgeheimnisses werden gewährleistet.

Alle mütterlichen Blut-, Urin- und Vaginalproben sowie Blut- und Plazentagewebe von Säuglingen werden mit dem Namen der Patientin und der Krankenaktennummer gekennzeichnet, um eine ordnungsgemäße Nachverfolgung zu gewährleisten. Jedem Studienteilnehmer (und Säugling) wird dann eine spezifische Studiennummer ohne Bezug auf den Namen der Frau oder des Säuglings zugewiesen, die verwendet wird, um alle Daten in die Webdatenbank einzugeben. Wir werden alle HIPAA-Richtlinien befolgen, um den Schutz von Patienten-/Probandeninformationen aufrechtzuerhalten. Mit diesen Vorsichtsmaßnahmen besteht ein entferntes Risiko, dass die Proben und Daten mit der Frau und ihrem Kind in Verbindung gebracht werden könnten; die Studiennummer und der Name werden jedoch in einer separaten Akte in den verschlossenen Büros der Studienkoordinatoren aufbewahrt. Die Daten werden in eine gesicherte Datenbank eingegeben, wobei nur die Studiennummer eingegeben wird, wodurch sichergestellt wird, dass die Nummer und die Daten getrennt von den Namen der Frau und des Säuglings aufbewahrt werden. Alle diese Informationen werden vertraulich behandelt, und wenn sie in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht werden, enthalten die Informationen keine identifizierenden Informationen zu Studienfächern.

Sollte eine unerwünschte Reaktion auftreten, würden die Probanden an der Medical University of South Carolina behandelt. Die Studie deckt die Kosten für Laboruntersuchungen; zusätzliche Behandlungskosten gehen jedoch zu Lasten des Probanden, wie in der Einverständniserklärung beschrieben.

Diese Studie entspricht den Richtlinien von clinicaltrials.gov als klinische Studie, die einen Datensicherheits- und Überwachungsplan und einen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss erfordert. Zwei der Mitglieder des Daten- und Sicherheits- und Überwachungsausschusses sind Wissenschaftler außerhalb des MUSC, die auf dem Gebiet des Vitamin-D-Stoffwechsels und des Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Zwei der Mitglieder sind MUSC-externe Mediziner, die auch auf dem Gebiet des Calcium- und Vitamin-D-Stoffwechsels bekannt sind. Ein fünftes Mitglied wird Dr. Tom Hulsey sein, Epidemiologe am MUSC mit beträchtlicher Erfahrung im Dienst am DSMC anderer klinischer Studien. Dr. Hulsey war der Vorsitzende des DSMC der beiden früheren Vitamin-D-Ergänzungsstudien, die von diesem Studienteam durchgeführt wurden. Er wird die Datenbank der Studie pflegen, die HIPAA-Richtlinien befolgen und fortlaufende Zwischenanalysen durchführen, um sicherzustellen, dass die Risiko-Nutzen-Analysen zugunsten der Probanden bleiben.

Einrichtung eines Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremiums (DSMB): Dieser Förderantrag entspricht den NIH-Richtlinien und -Richtlinien zur Einbeziehung eines Daten- und Sicherheitsüberwachungsplans für klinische Studien ml und http://grants.nih.gov/grants/guide/notice -files/not98-084.html). Das MUSC als Institut und Zentrum (IC) dieses Stipendiums wird ein Daten- und Sicherheitsüberwachungskomitee (DMSC) einrichten, wie in diesem Stipendium beschrieben. Zwei der Mitglieder des DSMC sind Wissenschaftler außerhalb des MUSC, die auf dem Gebiet des Vitamin-D- und Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Zwei der Mitglieder sind MUSC-externe Mediziner, die ebenfalls auf dem Gebiet des Calcium- und Vitamin-D-Stoffwechsels bekannt sind. Ein fünftes Mitglied wird Dr. Tom Hulsey sein, Epidemiologe am MUSC mit beträchtlicher Erfahrung im Dienst am DSMC anderer klinischer Studien (laufende und abgeschlossene). Er wird die Datenbank der Studie pflegen, die HIPAA-Richtlinien befolgen und fortlaufende Zwischenanalysen durchführen, um sicherzustellen, dass die Risiko-Nutzen-Analysen zugunsten der Probanden bleiben.

B. Führen Sie eine laufende Überwachung der interventionellen Studie durch diejenigen durch, die über die entsprechende Expertise verfügen, um die Mission der Studie zu erfüllen: Das klinische MUSC-Labor muss den PI über alle kritischen Laborwerte informieren. Die Studienkoordinatoren sind dafür verantwortlich, die Labors der Frauen innerhalb von 72 Stunden nach ihrer Meldung zu überprüfen und dann die Labordaten in den Computer einzugeben. Als Referenz erhalten sie einen Satz normativer Laborwerte. Der klinische PI überprüft die Werte während des wöchentlichen Studientreffens oder wird benachrichtigt, wenn ein Wert außerhalb des Referenzwertebereichs liegt. Alle Daten werden unabhängig vom Datenverarbeitungszentrum unter der Leitung von Dr. Hulsey überprüft. Das DSMC wird per Telefon und Fax mit Quelldokumenten und negativen Berichtsblättern benachrichtigt, wenn der Wert eines Subjekts außerhalb des Referenzwertbereichs liegt. Darüber hinaus werden alle unerwünschten Ereignisse vierteljährlich vom DSMC überprüft, dessen Bericht vierteljährlich an die Kellogg Foundation und jährlich an das IRB weitergeleitet wird. Die Ermittler melden alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse telefonisch an das IRB und das DSMC; Darüber hinaus erhalten das IRB, das DSMC und die Kellogg Foundation innerhalb von 10 Tagen, nachdem die klinischen Ermittler von dem Ereignis Kenntnis erlangt haben, einen schriftlichen Bericht. Darüber hinaus erstellen die Ermittler einen vierteljährlichen Bericht an das DSMC in Bezug auf die Aufnahme des Probanden, den Abschluss des Probanden, unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Das DSMC prüft den Bericht und sendet ein zusammenfassendes Schreiben mit den Ergebnissen an das IRB.

Zwischenanalysen und Überwachung der Daten: Zwischenanalysen zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit werden auf der Grundlage der Empfehlungen des Data Safety & Monitoring Board durchgeführt. Das DSMC dient der Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit. DSMB-Berichte, die von Dr. Hulseys Team erstellt werden, enthalten zusammenfassende Statistiken: zur Rekrutierung von Müttern (erwartet vs. tatsächlich), Datenformularqualität (Ausfüllen und Aktualität der Formulare); Verfolgung der Datenbearbeitung; Demographie der randomisierten Mütter; aggregierte Sicherheit; aggregierte Wirksamkeit; und zugehörige Informationen. Das DSMB wird den Prozess auch unter dem Gesichtspunkt der Sinnlosigkeit unter Verwendung der Techniken von Lan und Wittes (119) überwachen.

Zunächst werden die Unterschiede in den Verlusten durch Folgeuntersuchungen und verpasste Besuche zwischen den sechs Vergleichsgruppen verglichen, um mögliche Verzerrungen zu erkennen (400-IE-Gruppe, stratifiziert nach Rasse: Afroamerikaner, Hispanoamerikaner und Kaukasier; 4000-IE-Gruppe, ebenfalls stratifiziert nach Rasse). Das größte Problem bei unausgeglichenen Verlusten wird der Verlust an statistischer Aussagekraft sein. Wir werden aggressiv versuchen, Verluste zu vermeiden, indem wir die Einhaltung der Besuche überwachen. Für den Fall, dass es unterschiedliche Verluste zwischen ethnischen Gruppen oder Nahrungsergänzungsgruppen gibt, führen wir statistische Tests durch, um festzustellen, ob diese zufällig oder voreingenommen sind. Zufällige Verluste werden gemeldet, sollten die Ergebnisse jedoch nicht beeinflussen. Voreingenommene oder nicht zufällige Verluste werden auf ihre potenziellen Auswirkungen auf Unterschiede in den Ergebnissen hin bewertet. Falls erforderlich, führen wir eine Propensity-Score-Analyse durch, um statistisch signifikante Unterschiede bei nicht zufälligen Verlusten zu kontrollieren. Anschließend werden Unterschiede in der Einhaltung der Supplementierung als „Intent-to-treat“-Design verglichen. Jede signifikante Abweichung vom Protokoll wird in nachfolgenden Analysen berücksichtigt. In diesem Abschnitt berichten wir über: (1) die Abweichungen vom Protokoll; (2) Ergebnisvergleiche unter Verwendung eines Wirksamkeitsdesigns zum Testen auf echte Unterschiede im Zusammenhang mit Probanden, die sich an das Protokoll hielten; und (3) Vergleich der Ergebnisse unter Verwendung des Intent-to-treat-Designs (Wirksamkeit), um auf tatsächliche Unterschiede zu testen, die bei einer nicht kontrollierten Intervention zu erwarten sind. Dies hilft bei der Bestimmung, ob diese Art der Nahrungsergänzung wirksam sein könnte, wenn sie auf die Allgemeinbevölkerung angewendet wird.

Als nächstes wird der Vitamin-D-Spiegel zu Beginn der Studie (Gestationsalter 10-14 Wochen) die Basislinie für jede Supplementierungsgruppe festlegen. Es wird erwartet, dass es zu Studienbeginn keine Unterschiede zwischen den Gruppen geben sollte. Da wir Unterschiede zwischen den ethnischen Gruppen erwarten (was die Schichtung erklärt), wird der mittlere Vitamin-D-Wert zu Studienbeginn durch eine Zwei-Wege-Varianzanalyse (Ethnizität nach Versuchsgruppe) verglichen.

In Schritt 3 werden unter Verwendung einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen die Veränderungen des Vitamin D für jede ethnische Gruppe innerhalb jeder der ergänzten Gruppen separat beschrieben. Darin werden für jede ethnische Gruppe die zeitlichen Veränderungen des Vitamin D in Abhängigkeit von der Supplementierungshöhe separat dargestellt. Diese Methode zeigt, wie bald nach der Supplementierung die Veränderungen im Blut (von der Grundlinie) festgestellt werden, die lineare Veränderung des Blut-Vitamin D im Laufe der Zeit und wann und ob ein Spitzenwert (oder Plateau) erreicht wurde. Angepasste Differenzen werden mittels multipler Regression mit und ohne Einbeziehung anderer Kovariaten untersucht. Regressionskoeffizienten liefern die Formel für den linearen Zusammenhang zwischen Vitamin D im Blut und Zeit, getrennt für jede ethnische Gruppe. Für den Fall, dass es eine nichtlineare Änderung im Laufe der Zeit gibt, werden geeignete Datentransformationen nach Bedarf durchgeführt. Dieser Schritt liefert auch Informationen über das Ausmaß der Bedeutung, die Kovariaten bei Veränderungen des Vitamin-D-Spiegels im Laufe der Zeit innerhalb jeder ethnischen Gruppe spielen. Als Beispiel könnten wir feststellen, dass die Saisonalität bei kaukasischen Frauen eine bedeutende Rolle bei Veränderungen des Vitamin-D-Spiegels spielt, aber der Zusammenhang ist bei afroamerikanischen Frauen nicht so stark. Darüber hinaus können diese Assoziationen bei den höheren Ergänzungsniveaus ähnlich unwichtig werden.

Die nächste Analyseserie wird die Unterschiede im Vitamin D-Gehalt zwischen ergänzten Gruppen im Laufe der Zeit zwischen ethnischen Gruppen vergleichen. Dies wird durch die Verwendung einer zweiseitigen (Ethnizitäts- und Ergänzungsgruppe) Varianzanalyse mit wiederholten Messungen erreicht. Diese Technik wird alle signifikanten Unterschiede zwischen Haupteffekten (ethnische Gruppen und Nahrungsergänzungsgruppen) und Interaktionseffekten (Ethnizität durch Nahrungsergänzung) bei Änderungen des Vitamin-D-Spiegels im Laufe der Zeit erkennen. Multiple Regression wird auch verwendet, um die Änderungen mit und ohne Verwendung von potentiellen Confoundern zu untersuchen.

In Sekundäranalysen werden Mehrebenen-Modelle mit gemischten Effekten verwendet, um die durchschnittliche individuelle monatliche Änderungsrate von 25(OH)D zu schätzen, diese Rate zwischen Dosisgruppen zu vergleichen und die Auswirkungen von Kovariaten auf die Änderungsrate zu untersuchen. Diese Modelle umfassen feste Effekte für Dosisgruppe, Zeit und die Gruppen-Zeit-Interaktion sowie einen zufälligen Intercept-Effekt mit zusätzlichen kovariaten Effekten nach Bedarf. Die Zeit wird als kontinuierliche Variable betrachtet, die in Monaten gemessen wird, anstatt von strukturierten Besuchsereignissen auszugehen. Es wird eine unstrukturierte Kovarianzmatrix angenommen. Der mehrstufige Modellierungsansatz wird auch verwendet, um den Zusammenhang zwischen 25(OH)D und den Sicherheitsparametern Calcium, iPTH (log-transformiert), Phosphor und Calcium, Kreatinin und Calcium: Kreatinin im Urin zu bewerten. Das kumulative Auftreten von Schwangerschaftskomplikationen wie vorzeitige Wehen und Infektionen wird zwischen den Dosisgruppenniveaus mittels logistischer Regression verglichen. Alle Analysen werden unter Verwendung von SAS (SAS Institute Inc., Cary NC) durchgeführt.

Teilnehmerverlust und fehlende Daten:

Da der primäre Endpunkt der Studie die Veränderung von 25(OH)D vom Ausgangswert bis zur Entbindung ist, wird die primäre Analyse auf Teilnehmer beschränkt, die bis zur Entbindung in der Studie geblieben sind und innerhalb von 6 Wochen vor der Entbindung eine Blutprobe abgegeben haben , oder beim Besuch nach der Entbindung (Analyse nur für Vervollständiger). Typischerweise würden mehrere Imputationen verwendet, um fehlende Werte zur Unterstützung des bevorzugten analytischen Ansatzes der Absicht zur Behandlung zu imputieren. Da das multiple Imputationsmodell für diese Analyse Variablen benötigt hätte, die auch in der endgültigen Blutprobe gemessen worden wären, kann es jedoch nicht verwendet werden, um Fälle mit einer fehlenden endgültigen Blutprobe zu imputieren. Um die Robustheit der Primärbefunde gegenüber Annahmen über die fehlenden Daten zu beurteilen, werden wir daher eine Sensitivitätsanalyse durchführen. Fehlende Daten werden unter den folgenden Bedingungen imputiert: Fälle mit fehlenden Endpunkten, die in beiden Gruppen keine Änderung erfahren haben; erlebte die gruppenspezifische mittlere Veränderung, die bei Absolvierenden beobachtet wurde; erfuhr keine Veränderung in der 400-IE-Gruppe und eine minimale Veränderung in der 4000-IE-Gruppe. In den Sekundäranalysen unter Verwendung von Multi-Level-Mixed-Effects-Modellen zur Längsschnittmodellierung werden alle verfügbaren Datenpunkte verwendet, da bei diesem Ansatz keine Fälle mit verpassten Zeitpunkten gelöscht werden müssen.