Egészségügyi egyenlőtlenségek megelőzése a terhesség alatt D-vitamin-pótlással

Ez a projekt, amely külön tanulmányokból, szakértői értékelésekből és fordításokból áll a közegészségügyi kampányhoz, elősegíti a faji egészség méltányosságát a terhes nők körében. Az Egyesült Államokban erős faji egyenlőtlenség övezi a D-vitamin státuszát: az afro-amerikai nőknél 20-szor, a spanyol nőknél pedig 2,4-szer nagyobb a hiány kockázata, mint a kaukázusi nőknél. Dél-Karolinában az afroamerikaiak több mint 70%-a, a spanyol ajkúak 33%-a és a kaukázusi terhes nők 12%-a megfelel az Institute of Medicine (IOM) 2010-es D-vitamin-hiány meghatározásának (1-3). A faji/etnikai hovatartozás szerinti egyenlőtlenség komoly közegészségügyi problémát jelent. Néhányan azonban – beleértve az IOM-ot is – azzal érvelnek, hogy a D-vitamin-hiány minimálisan befolyásolja az anya és a magzat egészségét, és egyetlen D-vitamin-kiegészítési vizsgálat sem mutatott jobb terhességi eredményt (3, 4). A közelmúltban befejezett két D-vitamin-vizsgálatunk eredményei, amelyekben 510 terhes nő vett részt a terhesség alatt, mást sugall (5-7). A NICHD vizsgálatban a napi 400 NE D-vitaminnal kiegészített nők (a legtöbb prenatális vitamin mennyisége) szemben a 2000 vagy 4000 NE/nap D-vitamin-státusszal nemcsak rosszabb volt a D-vitamin státusza a terhesség alatt, de a terhességi kísérőbetegségek (gesztációs) kockázata is magasabb volt. cukorbetegség, magas vérnyomás, fertőzés, koraszülés/szülés és fogágygyulladás) (7). A 2. vizsgálatban a nők két dél-karolinai közösségi egészségügyi központban D-vitamint kaptak, és ismét a magasabb D-vitamin-státus társult a terhesség kockázatának alacsonyabb kockázatával (6, 8).

A NICHD-vizsgálat új megállapítása az volt, hogy az aktív, hormonális D-vitamin (1,25(OH)2D) szérumszintjét a terhesség alatt a nem terhes nőknél szokásosan megfigyelt szint kétszeresére optimalizálták, amely szintek toxikusnak tekinthetők nem terheseknél. magánszemélyek. Az életben soha nem létezik ilyen kapcsolat. A hormon ilyen szinten irányít valamilyen létfontosságú folyamatot a terhesség alatt? Ha igen, mi ez a folyamat? Vannak tippek arra vonatkozóan, hogy miért emelkedik az 1,25(OH)2D terhes nőknél. A terhesség alatt az anya immunrendszere drasztikus változásokon megy keresztül a magzat védelme érdekében. Például, ha egy 50%-ban nem egyező sejtmarkerekből (antigénekből) álló szilárd szervet átültetnek egy új gazdaszervezetbe, az órákon belül kilökődik; azonban az a magzat, amely 50%-ban nem illeszkedik az apai antigénekhez, védve van az immunrendszer pusztulásától az immunprivilégiumként ismert folyamat révén. A terhesség alatt a szervezet növeli az immunszuppresszív sejteket, csökkenti az erősen aktivált természetes gyilkos és citotoxikus T-sejteket, amelyek képesek elpusztítani a magzatot, és továbbra is képesek az idegen kórokozók elleni küzdelemre. Míg a mechanizmusok, amelyek ezt az összetett egyensúlyt szabályozzák, nem ismertek, feltételezzük, hogy a D-vitamin immunsejteket szabályozó képessége miatt a D-vitamin felelős a magzati immunrendszer privilégiumával kapcsolatos számos immunelváltozásért. Feltételezzük továbbá, hogy a D-vitamin-hiány korrekciója a terhesség alatt megvédi az immunrendszer által közvetített rendellenességeket, mint például a visszatérő vetélést, a koraszülést, a bakteriális fertőzéseket, a parodontális gyulladást és a terhességi cukorbetegséget. Ez a projekt által tesztelt és megerősített előfeltétel közpolitikai változásokhoz és a terhesség alatti D-vitamin-státusz egyenlőségéhez vezet. E hipotézisek érvényességének tesztelésére a projekt céljai a következők:

Ennek a projektnek a központi célja a faji egyenlőség megvalósítása minden terhes nő és fejlődő csecsemője számára az Egyesült Államokban. E cél elérése érdekében 3 konkrét cél létezik:

1. Határozza meg, hogy a D-vitamin-hiány hogyan vezet az immunrendszer egyensúlyának felborulásához és az azt követő eltérésekhez a terhesség egészségi állapotában;
2. Határozza meg, hogyan akadályozza meg a D-vitamin pótlása az ilyen egyensúlyhiányt és egyenlőtlenségeket; és
3. Az ilyen megállapításokat fordítsa át a közegészségügyi politikába. Összehasonlítva azokat a különböző faji/etnikai hátterű nőket, akik a jelenlegi 400 NE/nap D-vitamin IOM-normát kapják, szemben a 4000 NE/nap D-vitaminnal [a napi adag kimutatta, hogy optimális aktív D-vitamin-termelés érhető el (1,25(OH)2D) ], a D-vitamin egyértelmű hatásai megvalósulnak. Ezen túlmenően, a terhesség alatti megfelelő mennyiségű D-vitamin hatásai meghaladják a nők faji különbségeit.

A vizsgálat tervezése: Ez egy randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat 450 terhes nő részvételével, akiket a terhesség 10-14. hete között vesznek fel, és a szülésig követnek. Írásbeli, tájékozott beleegyezést követően minden anyát véletlenszerűen placebót vagy 4000 NE/nap D3-vitamint és a standard prenatális vitamint (400 NE D3-vitamint tartalmazó) kapnak. Havonta követik, összesen kilenc tanulmányi látogatáson keresztül. Ezek a látogatások magukban foglalják az anya kezdeti toborzását a terhesség 10–14. hetében, a havi tanulmányi látogatásokat, a szülés utáni tanulmányi látogatást és a szülés utáni 18 hónapos nyomon követési látogatást az anya és a gyermek számára. Az elsődleges kimeneti változó az anya és az újszülött egészségi állapota az anya és a csecsemő D-vitamin-státuszának függvényében. Az elemzendő másodlagos kimeneti változók az anya D-vitamin-státuszának függvényében a terhesség alatt a következők: T-limfocita profil, immunfunkciós mutatók, újszülöttkori növekedés, gyulladásos citokinprofil, mind az anya, mind az újszülött DNS-ének metilációs mintázata,

1. A tantárgy kiválasztásának kritériumai és felvétele: Bármely anya (18-45 éves), aki a Charleston, SC, SC Orvosi Egyetemen (MUSC) jelentkezik szülészorvosának vagy szülésznőjének; Our Lady of Mercy, Johns Island, SC; vagy Franklin C. Fetter (Charleston, SC) szülészeti intézményei az utolsó menstruációt (LMP) követő első 14 héten belül, az egyszeri terhesség megerősítésével jogosultak a vizsgálatba való felvételre. Különféle etnikai hátterű (afrikai-amerikai, ázsiai, kaukázusi és spanyol anyákat) aktívan toboroznak majd. Hetente adatbázist állítanak elő a ki nem szállított betegekről a vajúdó és a szállító személyzet számára, hogy figyelmeztesse a személyzetet a közelgő felvételekre.
2. Kizárási kritériumok: Azok az anyák, akiknél már fennáll a kalcium, kontrollálatlan pajzsmirigy-betegség vagy mellékpajzsmirigy-betegség, vagy akik krónikus vizelethajtó vagy szívgyógyszeres kezelést igényelnek, beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat, nem vehetnek részt a vizsgálatban. Előfordulhat, hogy a sarcoidosisban, a Crohn-betegségben vagy a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő anyák nem vehetnek részt a vizsgálatban. Ezen túlmenően a több magzat potenciálisan zavaró hatása miatt a többszörös terhességű anyák nem vehetnek részt a vizsgálatban. A vizsgálatban körülbelül 100, ismerten cukorbeteg, magas vérnyomás, HIV vagy kóros elhízás (testtömegindex > 49) alany vesz részt.
3. Tantárgy felvétele: A potenciális vizsgálati alany alapellátási szolgáltatója felveszi az első kapcsolatot a vizsgálat nevében, és az érdeklődő anyákat a vizsgálati személyzethez irányítja további információkért és meghívókért. A vizsgálatba való felvételkor a várandós anyákat körülbelül 10-14 hetes terhességben véletlenszerűen besorolják, hogy részesüljenek a két D3-vitamin kezelési rend közül. Véletlenszerűen 2 csoport egyikébe sorolják őket: (1) A csoport: 400 NE D3-vitamin/nap – standard dózisú placebo (0 NE D3-vitamin) plusz prenatális vitamin (400 NE/nap) kezelés; vagy (2) B csoport: 4400 NE/nap (4000 NE/2 gumicukor/nap + 400 NE/nap prenatálisan). Ha egy anya 3 hónapos D-vitamin-pótlás után még mindig őszintén D-vitamin-hiányos (kevesebb, mint 15 ng/ml), akkor a terhesség hátralévő részében nyílt jelű, aktív D-vitamin-gumikat kap. Az egyenlő csoportlétszám (n=150) és a faji/etnikai csoportok (afro-amerikai, kaukázusi és spanyol, amelyek a MUSC-n túlnyomóan szállító csoportokat képviselik) kiegyensúlyozott számának elérése érdekében rétegzett blokk randomizálást alkalmazunk.
4. Faj/etnikai hovatartozás meghatározása: Minden anyát meg kell kérni, hogy határozza meg a faji/etnikai csoportot, amelyhez tartozik: (a) afro-amerikai, (b) kaukázusi, (c) spanyol, (d) amerikai indián, (e) ázsiai, és f) egyéb. Mivel kevés amerikai indián (az összes szülés 0,08%-a) és ázsiai (az összes szülés 1%-a) származású anya szül a MUSC-ben, nincs elegendő erő e csoportok bevonására ebbe a tanulmányba. Ezenkívül az anyát önbevallás útján felkérik, hogy határozza meg szülei faját/etnikai hovatartozását, valamint a baba apját és szüleit.
5. A vizsgálati helyszín lakossága: A Dél-Karolinai Orvosi Egyetem (MUSC) egy városi orvosi egyetem Charlestonban, SC, amely elsősorban a Charleston Tri-County területén (80%) és 20%-ban a környező dél-karolinai régiók betegeit szolgálja ki. Évente 2000 kiszállítást végzünk. Szülészeti lakosságunk 57%-a afroamerikai, 36%-a kaukázusi, 6%-a spanyol és 1%-a ázsiai. Franklin C. Fetter és az Our Lady of Mercy Clinics elsősorban spanyol betegeket lát el terhesgondozásra. Ezek a spanyolok egy Roper Kórház, Roper St. Francis Healthcare, Charleston, SC támogatásban részesülnek, és körülbelül évi 150 szülést foglalnak magukban a Roper Kórházban. A MUSC minden olyan vajúdó nőnek nyújt ellátást, aki rutinszerű ellátást igényel, vagy akit külterületi kórházakból küldenek be nagy kockázatú terhesség miatt, amelynél a regionális perinatális központban (RPC) történő szállítás megfelelő, fizetési képességtől függetlenül.
6. Beiratkozási és nyomon követési alanyok: A vizsgálati koordinátor feladata a szűrés, a beiratkozás és a nyomon követés segítése. Az adatok minőségének megőrzése érdekében a vizsgálati koordinátor minden űrlapot átnéz, hogy ellenőrizze az alapvető problémákat, például a hiányzó adatokat. A munkaügyi és szállító személyzet figyelmezteti a vizsgálati koordinátort vagy a klinikai PI-t bármely vizsgálati alany felvételéről. A vizsgálati koordinátorok minden hónapban jelentést készítenek a betegek toborzásáról és megtartásáról, amelyet a kutatócsoport közösen felülvizsgál. A számítógéppel generált naptár emlékeztetőül szolgál a toborzott betegekkel való kapcsolatfelvételhez két nappal az időpont előtt. A vizsgálati koordinátorok minden hónapban jelentést készítenek a betegek toborzásáról és megtartásáról, amelyet Dr. Wagner felülvizsgál.
7. Nyomon követési csecsemőlátogatás: A vizsgálati koordinátor a születéstől 18 hónapos korig többször telefonon követi nyomon, hogy ellenőrizze az alany elérhetőségét. A csecsemő (anya kíséretében) utóellenőrző látogatása a MUSC CTRC Ambuláns Klinikáján történik, körülbelül 18 hónappal a szülés után. A csecsemőtől vért vesznek D-vitaminra, és fogászati ​​értékelést végeznek az elsődleges fogakról, beleértve a digitális fényképfelvételeket is.

Dr. Thomas Hulsey epidemiológus és a pályázat társkutatója közreműködésével mintanagyság-számításokat végeztünk. Minden eredményjelző arányos és normál eloszlású. Mivel a vizsgálat során fennáll a koraszülés és a beteg lemorzsolódás lehetősége, a minimálisan szükségesnél több alany felvétele költséghatékony lehetőséget biztosít további elemzések elvégzésére, amelyek megvizsgálják a D-vitamin étrenddel, szezonalitással és anyai egészségügyi szövődményekkel kapcsolatos változásait. Mivel ennek a tanulmánynak az egyik fő célja az anyák egészségi állapotának etnikai hovatartozás szerinti különbségeinek feltárása, a két kiegészített csoport (400 és 4400 NE/nap) etnikai hovatartozás szerint (egyenlő számú kaukázusi, afroamerikai és spanyol származású) lesz egyensúlyban. Ez a mintavételi eloszlás rétegzett randomizálással történik. Ezt a mintavételi keretet úgy választottuk ki, hogy: (1) elegendő szám legyen a kovariánsokkal való asszociációk vizsgálatához; (2) a kezdeti és a nyomon követési minták mennyisége a laboratóriumunk által kezelhető lesz; (3) a nyomon követendő veszteségek kompenzálására szolgáló túlzott minták; és (4) stabilizálja a kifinomult statisztikai elemzési technikákat (ismételt mérések).

A kutatási anyag forrása lesz az anyainterjú, a klinikai vizitek előzményei és fizikális adatai, a kérdőívek, a vér- és vizeletvizsgálati laboratóriumi jelentések, a fogászati ​​parodontológiai vizsgálati eredmények, a fogászati ​​nyálból származó okkult vér eredményei, a hüvelykenet eredményei, a placenta patológiája. jelentést, az egyes anyák és csecsemői szülés utáni orvosi feljegyzéseit, valamint a csecsemőkről készült fényképes fogakat.

A vizsgálat során felhasználják azokat az anyagokat/adatokat, amelyek rutinszerűen megtalálhatók az anyai egészségügyi nyilvántartásban a terhesség alatt (beleértve a korábbi terhességekre és a betegségekre vonatkozó információkat is). A kérdőívekből, vérből, vizeletből, nyálból, csecsemőfogakból, méhlepényszövetből és hüvelyi mintákból további anyagok és adatok állnak rendelkezésre, amelyeket kizárólag kutatási célból szereznek be.

A rendszer egy törzslistát tárol a vizsgálati fájlokkal, amelyek csak klinikai beavatkozás céljából érhetők el. A PI és a tanulmányozó személyzet hozzáférhet a törzslistához. Minden archivált minta és az együttműködő laboratóriumoknak átadott minta csak a vizsgálati tárgyszámmal lesz azonosítva. Az összegyűjtött DNS-minták nem érintkeznek újra.

A vizsgálati alany elsődleges egészségügyi szolgáltatója(i) felveszi az első kapcsolatot a vizsgálat nevében, így nem látszik a titoktartási kötelezettség megsértése. Miután az alany érdeklődését fejezte ki e kutatási vizsgálat iránt, a tájékozott beleegyezése érdekében a vizsgálat egyik koordinátora laikus nyelven elmagyarázza minden alanynak a vizsgálat célját, előnyeit és kockázatait. A beleegyezés egy tájékoztató jellegű vitaidőszakot követően történik, vagy az alanyhoz intézett tájékozott hozzájárulás elolvasásával, vagy az alany számára a hozzájárulás elolvasásának lehetővé tételével, majd az alanygal való áttekintésével. Valamennyi tanulmánykoordinátor elvégezte a kutatási koordinátor tanfolyamot, és letette a Miami CITI-t. Az alanyok védelme érdekében minden erőfeszítést megtesznek ennek a vizsgálatnak a teljes összhangban történő elvégzésére. Azok a nők, akik nem beszélnek folyékonyan angolul, és akiknek az anyanyelve a spanyol, a beleegyezési űrlap spanyol nyelvű változatát fogják használni (a BiLingo által az IRB által jóváhagyott angol hozzájárulásból fordította le, és az IRB módosításaként nyújtotta be). Miután az alany szóban beleegyezett a vizsgálatban való részvételbe, az alany aláírja a tájékozott beleegyezését; a vizsgálati koordinátor is aláírja a hozzájárulást. Az aláírt, írásos beleegyező nyilatkozat másolatát a vizsgálati alany megkapja. Az eredeti, tájékozott hozzájárulásokat a kutatási koordinátorok irodájában, az Ehrhardt utca 20. szám alatt, 4. szám alatti zárolt kutatási fájlban helyezik el. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés egy példányát az alany vizsgálati iratgyűjtőjébe is elhelyezik (ugyanazon a helyen, zárt szekrényekben). Az Epic-be elhelyeznek egy tanulmánykoordinátori megjegyzést, amely azonosítja, hogy egy MUSC-s nő részt vesz a D-vitamin-vizsgálatban és a terhességi RCT-ben.

Valamennyi vizsgáló több klinikai vizsgálatot is végzett; jól ismerik a betegek/alanyok bizalmas kezelését, és elvégezték a Miami CITI tanfolyamot. Szakterületükön országosan és nemzetközileg is ismertek. Minden tanulmányi koordinátor elvégezte a Miami CITI és a Kutatási Koordinátor tanfolyamot a MUSC-ben. Biztosítani kell a PI, a társkutatók és a vizsgálati koordinátorok erőfeszítéseit a tantárgyi titoktartásra.

A megfelelő nyomon követés érdekében minden anyai vér-, vizelet- és hüvelymintát, valamint a csecsemővért és a méhlepényszövetet fel kell címkézni a páciens nevével és orvosi nyilvántartási számával. Ezután minden vizsgálati alany (és csecsemő) egy meghatározott vizsgálati számot kap a nő vagy a csecsemő nevére való hivatkozás nélkül, amelyet az összes adatnak a webes adatbázisba való bevitelére használnak fel. Minden HIPAA-irányelvet be fogunk követni a betegek/alanyok adatainak védelme érdekében. Ezen óvintézkedések betartása mellett fennáll annak a veszélye, hogy a minták és adatok a nőhöz és csecsemőjéhez kapcsolódnak; azonban a vizsgálat számát és nevét külön dossziéban tárolják a vizsgálati koordinátorok zárt irodáiban. Az adatok egy biztonságos adatbázisba kerülnek, csak a vizsgálati szám megadásával, így biztosítva, hogy a szám és az adatok elkülönítve legyenek a nő és a csecsemő nevétől. Mindezeket az információkat bizalmasan kezeljük, és tudományos folyóiratokban jelentve az információk nem tartalmaznak azonosító információkat a vizsgálati alanyokra vonatkozóan.

Ha bármilyen nemkívánatos reakció előfordulna, az alanyokat a Dél-Karolinai Orvosi Egyetemen kezelik. A tanulmány fedezi a laboratóriumi vizsgálatok költségeit; a kezelés többletköltségei azonban az alany felelősségét terhelik, amint az a tájékoztatáson alapuló beleegyezésben szerepel.

Ez a tanulmány megfelel a Clinicaltrials.gov irányelveinek mint klinikai vizsgálat, amelyhez adatbiztonsági és megfigyelési tervet, valamint adat- és biztonságfelügyeleti bizottságot kell létrehozni. Az Adat- és Biztonsági és Monitoring Bizottság két tagja a MUSC-n kívüli tudós, aki jól ismert a D-vitamin-anyagcsere és a kalcium-anyagcsere területén. A tagok közül ketten a MUSC-n kívüli orvos tudósok, akik szintén jól ismertek a kalcium- és D-vitamin-anyagcsere területén. Az ötödik tag Dr. Tom Hulsey, a MUSC epidemiológusa lesz, aki jelentős tapasztalattal rendelkezik más klinikai vizsgálatok DSMC-jében. Dr. Hulsey volt a DSMC elnöke a két korábbi D-vitamin-kiegészítési kísérletben, amelyet ez a kutatócsoport végzett. Karbantartja a vizsgálat adatbázisát, követi a HIPAA irányelveit, és folyamatos időközi elemzéseket fog végezni annak biztosítására, hogy a kockázat: haszon elemzések továbbra is az alanyok előnye mellett maradjanak.

Adat- és biztonságfelügyeleti testület (DSMB) létrehozása: Ez a támogatási kérelem megfelel az NIH irányelveinek és a klinikai vizsgálatokra vonatkozó adat- és biztonsági megfigyelési terv beillesztésére vonatkozó iránymutatásoknak, mL és http://grants.nih.gov/grants/guide/notice -files/not98-084.html). A MUSC-nek, mint a támogatás intézetének és központjának (IC) lesz egy Adat- és Biztonságfelügyeleti Bizottsága (DMSC), amint az ebben a támogatásban is szerepel. A DSMC két tagja a MUSC-n kívüli tudós, aki jól ismert a D-vitamin és a kalcium-anyagcsere területén. A tagok közül ketten a MUSC-n kívüli orvos tudósok, akik szintén jól ismertek a kalcium- és D-vitamin-anyagcsere területén. Az ötödik tag Dr. Tom Hulsey, a MUSC epidemiológusa lesz, aki jelentős tapasztalattal rendelkezik más (jelenlegi és befejezett) klinikai vizsgálatok DSMC-jében. Karbantartja a vizsgálat adatbázisát, követi a HIPAA irányelveit, és folyamatos időközi elemzéseket fog végezni annak biztosítására, hogy a kockázat: haszon elemzések továbbra is az alanyok előnye mellett maradjanak.

B. Az intervenciós vizsgálat folyamatos monitorozása olyan személyek által, akik megfelelő szakértelemmel rendelkeznek a vizsgálat küldetésének teljesítéséhez: A MUSC klinikai laboratóriumának értesítenie kell a PI-t minden kritikus laboratóriumi értékről. A vizsgálati koordinátorok feladata a nők laboratóriumának ellenőrzése a bejelentést követő 72 órán belül, majd a laboratóriumi adatok számítógépbe bevitele. Referenciaként megkapják a normatív laboratóriumi értékeket. A klinikai PI felülvizsgálja az értékeket a heti vizsgálati értekezleten, vagy értesítést kap, ha egy érték kívül esik a referenciaérték-tartományon. Az Adatfeldolgozó Központ minden adatot függetlenül ellenőriz majd Dr. Hulsey irányítása alatt. A DSMC-t telefonon és faxon értesítik forrásdokumentumokkal és negatív jelentési lapokkal, ha egy alany értéke kívül esik a referenciaérték-tartományon. Ezenkívül a DSMC negyedévente minden nemkívánatos eseményt felülvizsgál, jelentését negyedévente továbbítja a Kellogg Alapítványnak és évente az IRB-nek. A nyomozók minden súlyos nemkívánatos eseményt telefonon jelentenek az IRB-nek és a DSMC-nek; emellett az IRB, a DSMC és a Kellogg Alapítvány írásos jelentést kap 10 napon belül attól az időponttól számítva, amikor a klinikai kutatók tudomást szereztek az Eseményről. Ezenkívül a vizsgálók negyedévente jelentést készítenek a DSMC-nek az alanyok felvételéről, a tantárgy befejezéséről, a nemkívánatos eseményekről és a súlyos nemkívánatos eseményekről. A DSMC felülvizsgálja a jelentést és a megállapításait tartalmazó összefoglaló levelet, amelyet elküldenek az IRB-nek.

Átmeneti adatelemzések és -felügyelet: A biztonságosság és hatékonyság értékelésére szolgáló időközi elemzéseket az Adatbiztonsági és Ellenőrző Testület ajánlásai alapján kell elvégezni. A DSMC a biztonság és a hatékonyság ellenőrzésére szolgál. A Dr. Hulsey csapata által készített DSMB jelentések összefoglaló statisztikákat tartalmaznak: anyák toborzásáról (várható vs. tényleges), adatlap minőségéről (az űrlapok kitöltése és időszerűsége); adatszerkesztés nyomon követése; a randomizált anyák demográfiai adatai; aggregált biztonság; összesített hatékonyság; és a kapcsolódó információk. A DSMB a hiábavalóság szemszögéből is figyelemmel kíséri majd a tárgyalást Lan és Wittes technikáival (119).

Először is, a nyomon követésből és az elmulasztott látogatásokból eredő veszteségek közötti különbségeket a hat összehasonlító csoport között összehasonlítják az esetleges torzítások kimutatása érdekében (400 NE csoport faj szerint rétegezve: afroamerikai, spanyol és kaukázusi; 4000 NE csoport szintén rassz szerint rétegezve). A kiegyensúlyozatlan veszteségek legnagyobb problémája a statisztikai erő elvesztése lesz. A látogatások betartásának figyelemmel kísérésével agresszíven megpróbáljuk elkerülni a veszteségeket. Abban az esetben, ha különbségek vannak az etnikai csoportok vagy a kiegészítő csoportok között, statisztikai teszteket végzünk annak megállapítására, hogy ezek véletlenszerűek vagy elfogultak-e. A véletlenszerű veszteségek jelentésre kerülnek, de nem befolyásolhatják az eredményeket. Az elfogult vagy nem véletlenszerű veszteségeket az eredmények közötti különbségekre gyakorolt ​​lehetséges hatásuk alapján értékelik. Ha szükséges, hajlampontszám elemzést végzünk, hogy ellenőrizzük a nem véletlenszerű veszteségek statisztikailag szignifikáns különbségeit. Ezt követően a kiegészítésnek való megfelelés különbségeit „kezelési szándék”-ként fogjuk összehasonlítani. A protokolltól való bármely jelentős eltérést a későbbi elemzések során figyelembe kell venni. Ebben a részben a következőkről számolunk be: (1) a protokolltól való eltérések; (2) az eredmények összehasonlítása hatékonysági tervezést használva a protokollt betartó alanyokkal kapcsolatos valódi különbségek tesztelésére; és (3) az eredmények összehasonlítása a kezelési szándék (hatékonyság) tervezésével, hogy teszteljék a tényleges különbségeket, amelyek egy nem kontrollált beavatkozásnál várhatók. Ez segít meghatározni, hogy ez a fajta kiegészítés várhatóan hatékony lesz-e, ha az általános populációra alkalmazzák.

Ezután a D-vitamin szintje a vizsgálat megkezdésekor (10-14 hetes terhességi kor) határozza meg az alapvonalat minden egyes kiegészítő csoport számára. Várhatóan kiinduláskor nem lehet különbség a csoportok között. Mivel az etnikai csoportok közötti különbségekre számítunk (ami a rétegződésért felelős), az átlagos D-vitamint a kiinduláskor kétirányú varianciaanalízissel hasonlítják össze (etnikai hovatartozás kísérleti csoportonként).

A 3. lépésben, ismételt mérések varianciaanalízisével, a D-vitamin változásait külön-külön leírjuk minden egyes etnikai csoportra a kiegészített csoportokon belül. Ez minden etnikai csoport esetében külön ábrázolja a D-vitamin időbeli változásait a pótlás mértékének függvényében. Ez a módszer megmutatja, hogy a kiegészítés után mennyi időn belül észlelhetők a vérben bekövetkezett változások (az alapvonalhoz képest), a vér D-vitamin-szintjének lineáris változása az idő múlásával, és mikor és mikor érték el a csúcsszintet (vagy platót). A kiigazított különbségeket többszörös regresszióval vizsgáljuk más kovariánsok bevonásával és anélkül. A regressziós együtthatók adják meg a képletet a vérben és az időben mért D-vitamin lineáris összefüggésére, etnikai csoportonként külön-külön. Abban az esetben, ha az idő múlásával nemlineáris változás következik be, szükség szerint megfelelő adattranszformációra kerül sor. Ez a lépés arról is tájékoztatást ad, hogy az egyes etnikai csoportokon belül mekkora jelentősége van a D-vitamin változásában a kovariánsoknak. Példaként azt találhatjuk, hogy a szezonalitás jelentős szerepet játszik a D-vitamin változásában a kaukázusi nők esetében, de az összefüggés nem olyan erős az afroamerikai nők esetében. Ezen túlmenően ezek az asszociációk hasonlóan lényegtelenné válhatnak a kiegészítés magasabb szintjén.

A következő elemzéssorozat összehasonlítja a D-vitamin-különbségeket a kiegészített csoportok között az etnikai csoportok között. Ezt egy kétirányú (etnikai és kiegészítő csoportos) ismételt mérési varianciaanalízis segítségével érik el. Ez a technika kimutatja a fő hatások (etnikai csoportok és kiegészítő csoportok) és az interakciós hatások (kiegészítés általi etnikai hovatartozás) közötti jelentős különbségeket a D-vitamin időbeli változásaiban. Többszörös regressziót is alkalmazunk a változások vizsgálatára potenciális zavaró tényezőkkel és anélkül.

A másodlagos elemzésekben többszintű vegyes hatású modelleket használnak a 25(OH)D átlagos havi változási ütemének becslésére, a dóziscsoportok közötti arány összehasonlítására, valamint a kovariánsok változási sebességre gyakorolt ​​hatásának feltárására. Ezek a modellek fix hatásokat tartalmaznak a dóziscsoportra, az időre és a csoport-idő kölcsönhatásra, valamint egy véletlenszerű elfogó hatást, szükség szerint további kovariáns hatásokkal. Az időt folyamatos változónak tekintjük, amelyet hónapokban mérünk, nem pedig strukturált látogatási eseményeket feltételezünk. Strukturálatlan kovarianciamátrixot feltételezünk. A többszintű modellezési megközelítést a 25(OH)D és a kalcium, iPTH (log-transzformált), foszfor, valamint a vizelet kalcium-, kreatinin- és kalcium: kreatininszintek biztonsági paraméterei közötti longitudinális összefüggés értékelésére is alkalmazni fogják. A terhességi szövődmények, például a koraszülés és a fertőzés kumulatív előfordulását logisztikus regresszió segítségével hasonlítjuk össze a dóziscsoportok között. Az összes elemzést SAS (SAS Institute Inc., Cary NC) segítségével végezzük.

Résztvevői lemorzsolódás és hiányzó adatok:

Mivel a vizsgálat elsődleges végpontja a 25(OH)D változása a kiindulási állapottól a szülésig, az elsődleges elemzés azokra a résztvevőkre korlátozódik, akik a szülésig a vizsgálatban maradtak, és a szülés előtt 6 héten belül vérmintát adtak. , vagy a szállítást követő látogatáson (csak a kitöltők számára készült elemzés). Jellemzően többszörös imputációt használnak a hiányzó értékek beszámítására a preferált kezelési szándék elemzési megközelítésének alátámasztására. Mivel ehhez az elemzéshez a többszörös imputációs modell a végső vérmintában is mért változókat igényelt volna, azonban nem használható olyan esetek imputálására, ahol hiányzik a végső vérminta. Ezért annak felmérésére, hogy az elsődleges megállapítások mennyire megbízhatóak a hiányzó adatokkal kapcsolatos feltételezésekhez képest, érzékenységi elemzést végzünk. A hiányzó adatok a következő feltételek mellett kerülnek beszámításra: hiányzó végpontokkal rendelkező esetek, amelyek egyik csoportban sem változtak; tapasztalta a befejezőknél megfigyelt csoportspecifikus medián változást; nem tapasztalt változást a 400 NE csoportban, és minimális változást a 4000 NE csoportban. A longitudinális modellezéshez többszintű vegyes hatású modelleket használó másodlagos elemzésekben az összes elérhető adatpontot felhasználjuk, mivel e megközelítés alkalmazásakor nem szükséges törölni a kihagyott időpontokkal rendelkező eseteket.