비타민 D 보충을 통한 임신 중 건강 불균형 예방

개별 연구, 전문가 평가 및 공중 보건 캠페인 번역으로 구성된 이 프로젝트는 임산부를 위한 인종적 건강 형평성을 촉진합니다. 미국의 강력한 인종적 불균형은 비타민 D 상태를 둘러싸고 있습니다. 아프리카계 미국인 여성은 백인 여성보다 결핍 위험이 20배, 히스패닉 여성은 2.4배 더 큽니다. 사우스 캐롤라이나에서는 아프리카계 미국인의 70% 이상, 히스패닉계의 33%, 백인 임산부의 12%가 비타민 D 결핍에 대한 Institute of Medicine(IOM)의 2010 정의를 충족합니다(1-3). 인종/민족에 근거한 이러한 불균형은 심각한 공중 보건 문제를 나타냅니다. 그러나 IOM을 포함한 일부에서는 비타민 D 결핍이 산모와 태아의 건강에 최소한의 영향을 미치며 비타민 D 보충 연구가 임신 결과 개선을 보여주지 않았다고 주장합니다(3, 4). 임신 기간 동안 510명의 임산부를 대상으로 최근에 완료된 두 가지 비타민 D 시험 결과는 그렇지 않음을 시사합니다(5-7). NICHD 시험에서 400 IU 비타민 D/일(대부분의 태아기 비타민의 양)을 보충한 여성과 2000 IU 또는 4000 IU/일을 보충한 여성은 임신 기간 동안 비타민 D 상태가 더 나쁠 뿐만 아니라 임신 동반 질환(임신성 당뇨병, 고혈압 장애, 감염, 조산/출산 및 치주 염증) (7). 시험 2에서 2개의 사우스 캐롤라이나 지역 보건소의 여성에게 비타민 D를 보충했으며 비타민 D 상태가 높을수록 임신 위험의 동반 질환이 더 낮았습니다(6, 8).

NICHD 시험의 새로운 발견은 임신 중 활성 호르몬 비타민 D(1,25(OH)2D)의 혈청 수치가 임신하지 않은 여성에서 일반적으로 관찰되는 수치의 두 배로 최적화되었다는 것입니다. 개인. 인생의 다른 어느 때에도 이러한 관계는 존재하지 않습니다. 그러한 수준의 호르몬이 임신 중에 중요한 과정을 주도합니까? 그렇다면 그 과정은 무엇입니까? 임산부에서 1,25(OH)2D가 증가하는 이유에 대한 힌트가 있습니다. 임신 중에는 태아 보호를 위해 모체의 면역 체계가 급격한 변화를 겪습니다. 예를 들어, 50%의 불일치 세포 마커(항원)로 구성된 고형 기관이 새로운 숙주에 이식된 경우 몇 시간 내에 거부될 것입니다. 그러나 부계 항원과 50% 불일치하는 태아는 면역 특권으로 알려진 과정을 통해 면역 파괴로부터 보호됩니다. 임신 중 신체는 면역 억제 세포를 증가시키고 고도로 활성화된 자연 살해 세포와 태아를 파괴할 수 있는 세포독성 T 세포를 감소시키면서 여전히 외부 병원균과 싸울 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 이 복잡한 균형을 조율하는 메커니즘은 알려지지 않았지만 면역 세포를 조절하는 비타민 D의 능력으로 인해 비타민 D가 태아 면역 특권과 관련된 많은 면역 변화에 책임이 있다고 가정합니다. 우리는 또한 임신 중 비타민 D 결핍을 교정하면 재발성 유산, 조산, 세균 감염, 치주 염증 및 임신성 당뇨병과 같은 면역 매개 질환을 예방할 수 있다는 가설을 세웁니다. 이 프로젝트에 의해 테스트되고 확인된 이 전제는 공공 정책 변화와 임신 중 비타민 D 상태의 평등으로 이어질 것입니다. 이러한 가설의 타당성을 테스트하기 위해 이 프로젝트의 목표는 다음과 같습니다.

이 프로젝트의 핵심 목표는 미국의 모든 임산부와 발달 중인 아기를 위한 인종 평등을 실현하는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 세 가지 구체적인 목표가 있습니다.

1. 비타민 D 결핍이 면역 불균형과 그에 따른 임신 건강 결과의 불균형을 초래하는 방식을 확인합니다.
2. 비타민 D 보충이 그러한 불균형과 불균형을 방지하는 방법을 결정하십시오. 그리고
3. 그러한 발견을 공중 보건 정책으로 전환하십시오. 현재 비타민 D IOM 표준인 400 IU/일을 4000 IU/일과 비교하여 다양한 인종/민족적 배경을 가진 여성을 비교함으로써[활성 비타민 D 호르몬(1,25(OH)2D)의 최적 생산을 달성하는 것으로 나타난 일일 용량 ], 비타민 D의 명확한 효과가 실현됩니다. 게다가, 임신 중 충분한 비타민 D의 이러한 효과는 여성의 인종적 차이를 초월합니다.

연구 설계: 이것은 임신 10-14주 사이에 등록되어 분만까지 추적될 450명의 임산부에 대한 무작위 위약 대조 임상 시험입니다. 사전 서면 동의에 따라 각 산모는 무작위로 위약 또는 4000 IU/일 비타민 D3와 표준 산전 비타민(400 IU 비타민 D3 함유)을 투여받게 됩니다. 그녀는 총 9번의 연구 방문을 위해 매달 추적될 것입니다. 이러한 방문에는 임신 10-14주에 산모의 초기 모집, 월간 연구 방문, 분만 연구 방문 및 산후 18개월 산후 후속 방문이 포함됩니다. 1차 결과 변수는 산모와 유아의 비타민 D 상태에 따른 산모와 신생아의 건강 상태입니다. 임신 중 산모의 비타민 D 상태에 따라 분석할 이차 결과 변수에는 T 림프구 프로필, 면역 기능 지표, 신생아 성장, 염증성 사이토카인 프로필, 산모와 신생아 모두의 DNA 메틸화 패턴,

1. 피험자 선택 기준 및 모집: SC(Charleston, SC)의 의과 대학(MUSC)에서 산부인과 의사 또는 조산사를 소개하는 모든 어머니(18-45세); 자비의 성모님, SC 존스 아일랜드; 또는 프랭클린 C. 페터(Franklin C. Fetter, Charleston, SC 산부인과 시설은 마지막 월경 기간(LMP) 후 처음 14주 이내에 단태 임신이 확인된 경우 연구에 등록할 수 있습니다. 다양한 인종적 배경(아프리카계 미국인, 아시아인, 백인 및 히스패닉계)의 어머니를 적극적으로 모집할 것입니다. 노동 및 배달 직원을 위해 배달되지 않은 환자의 데이터베이스가 매주 생성되며 임박한 입원에 대해 직원에게 계속 경고합니다.
2. 제외 기준: 기존 칼슘, 조절되지 않는 갑상선 질환, 부갑상선 질환이 있거나 만성 이뇨제 또는 칼슘 채널 차단제를 포함한 심장 약물 치료가 필요한 산모는 연구에 등록할 수 없습니다. 기존 겸상적혈구병(특질만이 아님), 유육종증, 크론병 또는 궤양성 대장염이 있는 산모는 연구에 참여할 수 없습니다. 또한, 다태아의 잠재적 교란 효과 때문에 다태 임신을 한 산모는 연구에 참여할 자격이 없습니다. 알려진 당뇨병, 고혈압, HIV 또는 병적 비만(체질량 지수 > 49)이 있는 약 100명의 하위 그룹이 연구에 참여할 것입니다.
3. 피험자 등록: 잠재적인 연구 피험자의 1차 진료 제공자가 연구를 대신하여 첫 번째 연락을 취하고 추가 정보 및 초대를 위해 관심 있는 어머니를 연구 담당자에게 소개합니다. 연구에 등록하면 임신 약 10-14주의 임산부가 비타민 D3의 두 가지 치료 요법 중 하나를 받도록 무작위 배정됩니다. 그들은 다음 두 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다: (1) 그룹 A: 400 IU 비타민 D3/일 - 위약(0 IU 비타민 D3) + 산전 비타민(400 IU/일)의 표준 용량 치료; 또는 (2) 그룹 B: 4,400 IU/일(4,000 IU/2 구미/일 + 산전 400 IU/일). 비타민 D 보충 3개월 후에도 산모가 여전히 비타민 D 결핍(15ng/ml 미만)이면 남은 임신 기간 동안 공개 라벨 활성 비타민 D 구미를 받게 됩니다. 동일한 그룹 수(n=150)와 인종/민족 그룹(MUSC에서 제공하는 우세한 그룹을 나타내는 아프리카계 미국인, 백인 및 히스패닉)별로 균형 잡힌 수를 얻기 위해 계층화 블록 무작위화가 사용됩니다.
4. 인종/민족 정의: 각 어머니는 자신이 속한 인종/민족 그룹을 정의하도록 요청받습니다. (a) 아프리카계 미국인, (b) 백인, (c) 히스패닉, (d) 아메리칸 인디언, (e) 아시아인, 및 (f) 기타. 아메리칸 인디언(전체 출산의 0.08%) 및 아시아인(모든 출산의 1%) 후손의 어머니는 MUSC에서 분만하는 경우가 거의 없기 때문에 이 연구에 해당 그룹을 포함할 권한이 충분하지 않습니다. 또한, 어머니는 자기 보고를 통해 부모와 아기의 아버지 및 부모의 인종/민족을 정의해야 합니다.
5. 연구 장소 인구: 사우스 캐롤라이나 의과 대학(MUSC)은 사우스 캐롤라이나 주 찰스턴에 있는 도시 의과 대학으로 주로 찰스턴 트라이 카운티 지역(80%)과 사우스 캐롤라이나 주변 지역의 20% 환자에게 서비스를 제공합니다. 우리는 매년 2000건의 배송을 수행합니다. 산부인과 인구의 인종 구성은 아프리카계 미국인 57%, 백인 36%, 히스패닉계 6%, 아시아계 1%입니다. 프랭클린 C. 페터(Franklin C. Fetter)와 자비의 성모 클리닉(Our Lady of Mercy Clinics)은 주로 산전 관리를 위해 히스패닉계 환자를 진료합니다. 이 히스패닉계는 Roper Hospital, Roper St. Francis Healthcare, Charleston, SC 보조금에서 제공하는 산전 관리 보장을 받고 있으며 Roper 병원에서 연간 약 150건의 출산을 포함합니다. MUSC는 지불 능력에 관계없이 RPC(Regional Perinatal Center)에서 분만하는 것이 적절한 고위험 임신으로 인해 외부 병원에서 진료를 받거나 일상적인 치료가 필요한 분만 중인 모든 여성에게 치료를 제공합니다.
6. 등록 및 후속 조치 대상: 연구 코디네이터는 선별, 등록 및 후속 조치를 지원할 책임이 있습니다. 데이터 품질을 유지하기 위해 연구 코디네이터는 모든 양식을 검토하여 누락된 데이터와 같은 기본적인 문제를 확인합니다. 노동 및 분만 직원은 연구 코디네이터 또는 임상 PI에게 연구 피험자의 입장을 알릴 것입니다. 매월 연구 코디네이터는 연구팀이 공동으로 검토할 환자 모집 및 유지에 대한 보고서를 생성합니다. 컴퓨터로 생성된 달력은 예약 2일 전에 모집된 환자에게 연락하도록 상기시키는 역할을 할 것입니다. 매월 연구 코디네이터는 Dr. Wagner가 검토할 환자 모집 및 유지에 대한 보고서를 생성합니다.
7. 후속 유아 방문: 연구 코디네이터는 피험자의 연락처 정보를 확인하기 위해 생후 18개월까지 여러 번 전화로 후속 조치를 취할 것입니다. 산후 18개월 경에 MUSC의 CTRC 외래 환자 클리닉에서 영아(어머니 동반) 후속 방문이 이루어집니다. 영아는 비타민 D를 위해 혈액을 채취하고 디지털 사진 이미지를 포함하여 유치에 대한 치과 평가를 받게 됩니다.

이 응용 프로그램의 역학자이자 공동 조사자인 Thomas Hulsey 박사의 도움으로 샘플 크기를 계산했습니다. 모든 결과 마커는 비율 척도이며 정규 분포를 따릅니다. 이 연구 동안 조산 및 환자 감소의 가능성 때문에 최소한으로 필요한 것 이상의 추가 피험자를 등록하면 식이, 계절성 및 산모의 의료 합병증과 관련된 비타민 D의 변화를 조사하는 추가 분석을 수행할 수 있는 비용 효율적인 기회를 제공할 것입니다. 이 연구의 주요 목표 중 하나는 인종에 따른 모성 건강 불균형을 조사하는 것이므로 두 개의 보충 그룹(400 및 4,400 IU/일)은 인종(동일한 수의 백인, 아프리카계 미국인 및 히스패닉)에 의해 균형을 이룰 것입니다. 이 샘플링 분포는 층화 무작위화에 의해 달성될 것입니다. 이 샘플링 프레임은 다음을 제공하기 위해 선택되었습니다. (1) 공변량과의 연관성을 조사하기에 충분한 숫자; (2) 초기 및 후속 샘플의 양은 실험실에서 관리할 수 있습니다. (3) 후속 조치를 위해 손실을 보상하기 위한 과잉 샘플링; (4) 정교한 통계 분석 기법(반복 측정)을 안정화합니다.

연구 자료의 출처는 산모 면담, 진료소 방문 시 병력 및 신체 검사, 설문지, 혈액 및 소변 분석을 위한 실험실 보고서, 치과 치주 검사 결과, 치과 타액 잠혈 결과, 질 면봉 결과, 태반 병리학입니다. 보고서, 분만 후 각 어머니와 아기의 의료 기록, 아기의 사진 치아 결과.

임신 중 산모 건강 기록에서 일상적으로 발견되는 자료/데이터(과거 임신 및 질병 병력에 대한 정보 포함)가 연구에 활용됩니다. 설문지, 혈액, 소변, 타액, 유아 치아, 태반 조직 및 질 샘플의 추가 자료 및 데이터는 연구 목적으로만 얻을 수 있습니다.

마스터 목록은 임상 개입용으로만 액세스할 수 있는 연구 파일과 함께 저장됩니다. PI와 연구 직원은 마스터 목록에 액세스할 수 있습니다. 보관된 모든 샘플과 협력 실험실에 제공되는 샘플은 연구 대상 번호로만 식별됩니다. 수집된 DNA 샘플에는 재접촉이 없습니다.

연구 피험자의 주치의(들)가 연구를 대신하여 첫 번째 연락을 취하므로 기밀 유지 위반이 나타나지 않습니다. 피험자가 이 연구에 관심을 표명하면 정보에 입각한 동의를 얻기 위해 연구 코디네이터 중 한 명이 각 피험자에게 조사의 목적, 이점 및 위험을 일반 언어로 설명합니다. 동의는 유익한 토론 기간 후에 피험자에게 고지된 동의를 읽거나 피험자가 동의서를 읽도록 허용한 다음 피험자와 함께 검토함으로써 제공됩니다. 모든 학습 코디네이터는 연구 코디네이터 과정을 이수하고 마이애미 CITI를 통과했습니다. 피험자의 보호를 위해 본 연구를 완전히 준수하여 수행하기 위해 모든 시도를 할 것입니다. 영어가 유창하지 않고 모국어가 스페인어인 여성의 경우 동의서의 스페인어 버전이 사용됩니다(IRB 승인 영어 동의서에서 BiLingo가 번역하여 IRB에 수정안으로 제출). 연구 참여에 대한 피험자의 구두 동의에 따라 피험자는 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 연구 코디네이터도 동의서에 서명합니다. 서명된 서면 동의서 사본이 연구 피험자에게 제공됩니다. 사전 동의서 원본은 연구 코디네이터 사무실(20 Ehrhardt St, #4)의 잠긴 연구 파일에 보관됩니다. 정보에 입각한 동의서 사본도 피험자의 연구 바인더(동일한 위치의 잠긴 캐비닛에 위치)에 배치됩니다. MUSC 여성이 비타민 D 및 임신 RCT에 참여하고 있음을 확인하는 연구 코디네이터 메모가 Epic에 배치됩니다.

모든 조사자들은 여러 임상 시험을 수행했습니다. 그들은 환자/피험자 기밀 유지 문제에 정통하며 마이애미 CITI 과정을 수료했습니다. 그들은 해당 분야에서 국내 및 국제적으로 알려져 있습니다. 모든 학습 코디네이터는 MUSC에서 마이애미 CITI 및 연구 코디네이터 과정을 수료했습니다. 피험자 기밀을 유지하기 위한 PI, 공동 연구자 및 연구 코디네이터의 노력이 보장됩니다.

모든 모체 혈액, 소변, 질 샘플, 영아 혈액 및 태반 조직에는 적절한 추적을 위해 환자의 이름과 의료 기록 번호가 표시됩니다. 각 연구 대상자(및 유아)는 웹 데이터베이스에 모든 데이터를 입력하는 데 사용되는 여성이나 유아의 이름을 참조하지 않고 특정 연구 번호를 할당받습니다. 우리는 환자/피험자 정보 보호를 유지하기 위해 모든 HIPAA 지침을 따를 것입니다. 이러한 예방 조치를 취하면 샘플과 데이터가 여성과 아기와 연결될 수 있는 희박한 위험이 있습니다. 그러나 연구 번호와 이름은 연구 코디네이터의 잠긴 사무실에 별도의 파일로 보관됩니다. 데이터는 연구 번호만 입력된 보안 데이터베이스에 입력되므로 숫자와 데이터가 여성 및 유아의 이름과 별도로 보관됩니다. 이 모든 정보는 기밀로 유지되며 과학 저널에 보고될 때 해당 정보에는 연구 주제에 대한 식별 정보가 없습니다.

비정상적인 반응이 발생하면 피험자는 사우스 캐롤라이나 의과 대학에서 치료를 받게 됩니다. 이 연구는 실험실 테스트 비용을 충당합니다. 그러나 추가 치료 비용은 정보에 입각한 동의서에 설명된 대로 피험자의 책임입니다.

이 연구는 clinicaltrials.gov의 지침을 충족합니다. 데이터 안전 및 모니터링 계획과 데이터 및 안전 모니터링 위원회가 필요한 임상 시험으로. 데이터 및 안전 및 모니터링 위원회의 위원 중 두 명은 비타민 D 대사 및 칼슘 대사 분야에서 잘 알려진 MUSC 외부 과학자입니다. 회원 중 두 명은 칼슘 및 비타민 D 대사 분야에서도 잘 알려진 MUSC 외부의 의사 과학자입니다. 다섯 번째 구성원은 다른 임상 시험의 DSMC에서 상당한 경험을 쌓은 MUSC의 역학자인 Tom Hulsey 박사가 될 것입니다. Hulsey 박사는 이 연구 팀이 이전에 수행한 두 가지 비타민 D 보충 시험의 DSMC 의장이었습니다. 그는 연구 데이터베이스를 유지 관리하고 HIPAA 지침을 따르며 지속적인 중간 분석을 수행하여 위험: 이익 분석이 피험자에게 이익을 주는 쪽으로 유지되도록 합니다.

데이터 및 안전 모니터링 위원회(DSMB) 생성: 이 보조금 신청서는 NIH 정책 및 임상 시험을 위한 데이터 및 안전 모니터링 계획 포함에 대한 지침 및 http://grants.nih.gov/grants/guide/notice를 충족합니다. -파일/not98-084.html). 이 보조금의 기관 및 센터(IC)인 MUSC는 이 보조금에 설명된 대로 데이터 및 안전 모니터링 위원회(DMSC)를 배치할 것입니다. DSMC 회원 중 두 명은 비타민 D 및 칼슘 대사 분야에서 잘 알려진 MUSC 외부의 과학자입니다. 회원 중 두 명은 칼슘 및 비타민 D 대사 분야에서도 잘 알려진 MUSC 외부의 의사 과학자입니다. 다섯 번째 구성원은 MUSC의 역학자인 Tom Hulsey 박사가 될 것이며 DSMC의 다른 임상 시험(현재 및 완료)에서 상당한 경험을 쌓았습니다. 그는 연구 데이터베이스를 유지 관리하고 HIPAA 지침을 따르며 지속적인 중간 분석을 수행하여 위험: 이익 분석이 피험자에게 이익을 주는 쪽으로 유지되도록 합니다.

B. 시험의 임무를 완수하기 위해 적절한 전문성을 갖춘 사람이 중재 시험을 지속적으로 모니터링합니다. MUSC 임상 검사실은 중요한 검사실 값을 PI에게 알려야 합니다. 연구 코디네이터는 보고 후 72시간 이내에 여성의 실험실을 확인한 다음 실험실 데이터를 컴퓨터에 입력할 책임이 있습니다. 그들에게는 일련의 표준 실험실 값이 참조로 제공됩니다. 임상 PI는 주간 연구 회의 중에 값을 검토하거나 값이 참조 값 범위를 벗어나는 경우 알림을 받습니다. 모든 데이터는 Hulsey 박사의 지시에 따라 데이터 처리 센터에서 독립적으로 검증됩니다. DSMC는 피험자의 값이 참조 값 범위를 벗어나는 경우 소스 문서 및 불리한 보고서 시트와 함께 전화 및 팩스를 통해 통보됩니다. 또한 DSMC는 모든 이상 반응을 분기별로 검토하여 DSMC의 보고서를 분기별로 Kellogg 재단에, 매년 IRB에 전달합니다. 조사관은 전화를 통해 모든 심각한 부작용을 IRB 및 DSMC에 보고합니다. 또한 IRB, DSMC 및 Kellogg Foundation은 임상 조사관이 이벤트에 대해 알게 된 후 10일 이내에 서면 보고서를 받게 됩니다. 또한 조사관은 주제 등록, 주제 완료, 부작용 및 심각한 부작용에 대해 DSMC에 분기별 보고서를 생성합니다. DSMC는 IRB에 보낸 결과와 함께 보고서와 요약 서신을 검토합니다.

중간 데이터 분석 및 모니터링: 데이터 안전 및 모니터링 위원회의 권장 사항에 따라 안전성 및 유효성 평가를 위한 중간 분석을 수행합니다. DSMC는 안전성과 효능을 모니터링하는 역할을 합니다. Hulsey 박사의 팀이 작성한 DSMB 보고서에는 다음과 같은 요약 통계가 포함됩니다. 데이터 편집 추적; 무작위 어머니의 인구통계; 종합 안전; 종합효능; 및 관련 정보. DSMB는 또한 Lan과 Wittes(119)의 기술을 사용하여 무익의 관점에서 시험을 모니터링할 것입니다.

첫째, 후속 조치 손실 및 누락된 방문의 차이를 6개의 비교 그룹 간에 비교하여 잠재적 편향을 감지합니다(인종별로 계층화된 400 IU 그룹: 아프리카계 미국인, 히스패닉 및 백인; 인종별로 계층화된 4000 IU 그룹). 불균형 손실의 가장 큰 문제는 통계적 힘의 손실입니다. 우리는 방문 준수를 모니터링하여 손실을 방지하기 위해 적극적으로 노력할 것입니다. 인종 그룹 또는 보충 그룹 간에 차등 손실이 있는 경우 통계 테스트를 수행하여 무작위인지 편향된 것인지 확인합니다. 무작위 손실이 보고되지만 결과에 영향을 미치지 않아야 합니다. 편향된 또는 무작위가 아닌 손실은 결과의 차이에 대한 잠재적 영향에 대해 평가됩니다. 필요한 경우 비무작위 손실의 통계적으로 유의미한 차이를 제어하기 위해 성향 점수 분석을 수행합니다. 그런 다음 보충에 대한 순응도의 차이를 '치료 의도' 설계로 비교합니다. 후속 분석에서 프로토콜과의 상당한 편차가 고려됩니다. 이 섹션에서는 다음에 대해 보고합니다. (1) 프로토콜의 편차; (2) 프로토콜을 고수한 피험자와 관련된 실제 차이를 테스트하기 위해 효능 설계를 사용한 결과 비교; 및 (3) 비통제 개입에서 예상될 수 있는 실제 차이를 테스트하기 위해 치료 의도(유효성) 설계를 사용한 결과 비교. 이는 이러한 유형의 보충이 일반 인구에 적용될 경우 효과적일 것으로 예상되는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 것입니다.

다음으로 연구 시작 시점(임신 10-14주)의 비타민 D 수치는 각 보충 그룹의 기준선을 설정합니다. 기준선에서는 그룹 간에 차이가 없어야 합니다. 계층화를 설명하는 인종 그룹 간의 차이를 예상하기 때문에 기준선의 평균 비타민 D는 양방향 분산 분석(실험 그룹별 인종)으로 비교됩니다.

3단계에서는 분산의 반복 측정 분석을 사용하여 보충된 각 그룹 내의 각 인종 그룹에 대해 비타민 D의 변화를 개별적으로 설명합니다. 이것은 보충 수준의 함수로서 시간 경과에 따른 비타민 D의 변화를 각 인종 그룹에 대해 개별적으로 묘사할 것입니다. 이 방법은 보충 후 혈액 변화(기준선에서)가 얼마나 빨리 감지되는지, 시간 경과에 따른 혈액 비타민 D의 선형 변화, 최고 수준(또는 안정기)에 도달한 시기와 경우를 나타냅니다. 조정된 차이는 다른 공변량을 포함하거나 포함하지 않은 다중 회귀를 사용하여 검사합니다. 회귀 계수는 각 인종 그룹에 대해 개별적으로 혈액 내 비타민 D와 시간 사이의 선형 연관성에 대한 공식을 제공합니다. 시간이 지남에 따라 비선형적인 변화가 있는 경우 필요에 따라 적절한 데이터 변환이 발생합니다. 이 단계는 또한 각 인종 그룹 내에서 시간이 지남에 따라 비타민 D의 변화에서 공변량이 차지하는 중요성에 대한 정보를 제공합니다. 예를 들어, 백인 여성의 경우 계절성이 비타민 D의 변화에 ​​중요한 역할을 하지만 아프리카계 미국인 여성의 경우 연관성이 강하지 않다는 것을 알 수 있습니다. 또한 이러한 연관성은 더 높은 보충 수준에서 유사하게 중요하지 않게 될 수 있습니다.

다음 일련의 분석에서는 시간이 지남에 따라 인종 그룹 간에 보충 그룹 간의 비타민 D 차이를 비교할 것입니다. 이는 양방향(인종 및 보충 그룹) 반복 측정 분산 분석을 사용하여 수행됩니다. 이 기술은 시간 경과에 따른 비타민 D 변화의 주요 효과(인종 그룹 및 보충 그룹)와 상호 작용 효과(보충에 의한 민족성) 사이의 유의미한 차이를 감지합니다. 또한 다중 회귀 분석을 사용하여 잠재적 혼란 요인을 사용하거나 사용하지 않고 변경 사항을 조사합니다.

2차 분석에서는 다단계 혼합 효과 모델을 사용하여 25(OH)D의 평균 월간 변화율을 추정하고, 용량 그룹 간에 이 비율을 비교하고, 변화율에 대한 공변량의 영향을 탐색합니다. 이러한 모델에는 복용량 그룹, 시간 및 그룹-시간 상호 작용에 대한 고정 효과와 필요에 따라 추가 공변량 효과가 있는 무작위 절편 효과가 포함됩니다. 시간은 구조화된 방문 발생을 가정하는 대신 월 단위로 측정되는 연속 변수로 간주됩니다. 구조화되지 않은 공분산 행렬이 가정됩니다. 다단계 모델링 접근법은 또한 25(OH)D와 안전 매개변수인 칼슘, iPTH(로그 변환), 인, 요중 칼슘, 크레아티닌 및 칼슘 간의 종단적 연관성을 평가하는 데 사용될 것입니다: 크레아티닌 수치. 조산 및 감염과 같은 임신 합병증의 누적 발생은 로지스틱 회귀를 사용하여 용량 그룹 수준 간에 비교됩니다. 모든 분석은 SAS(SAS Institute Inc., Cary NC)를 사용하여 수행됩니다.

참가자 감소 및 데이터 누락:

연구의 1차 종점은 기준선에서 분만까지 25(OH)D의 변화이기 때문에 1차 분석은 분만까지 연구에 남아 있고 분만 전 6주 이내에 혈액 샘플을 제공한 참가자로 제한됩니다. , 또는 배달 후 방문 시(완성자 전용 분석). 일반적으로 선호되는 치료 의도 분석 접근 방식을 지원하기 위해 누락된 값을 대체하기 위해 다중 대체가 사용됩니다. 그러나 이 분석을 위한 다중 대치 모델에는 최종 혈액 샘플에서도 측정된 변수가 필요하기 때문에 최종 혈액 샘플이 누락된 사례를 대치하는 데 사용할 수 없습니다. 따라서 누락된 데이터에 대한 가정에 대한 주요 연구 결과의 견고성을 평가하기 위해 민감도 분석을 수행합니다. 누락된 데이터는 다음 조건에서 귀속됩니다. 두 그룹 모두에서 변화가 없는 종료점이 누락된 사례; 완성자에서 관찰된 그룹별 중앙값 변화를 경험했습니다. 400 IU 그룹에서는 변화가 없었고 4000 IU 그룹에서는 최소한의 변화를 경험했습니다. 종단 모델링을 위해 다단계 혼합 효과 모델을 사용하는 2차 분석에서는 이 접근 방식을 사용할 때 누락된 시점이 있는 사례를 삭제할 필요가 없으므로 사용 가능한 모든 데이터 포인트가 사용됩니다.