Prevención de disparidades de salud durante el embarazo a través de suplementos de vitamina D

Este proyecto, compuesto por estudios discretos, evaluación de expertos y traducción para una campaña de salud pública, promueve la equidad racial en la salud de las mujeres embarazadas. Una fuerte disparidad racial en los EE. UU. rodea el estado de la vitamina D: las mujeres afroamericanas tienen un riesgo de deficiencia 20 veces mayor y las mujeres hispanas 2,4 veces mayor que las mujeres caucásicas. En Carolina del Sur, más del 70 % de las afroamericanas, el 33 % de las hispanas y el 12 % de las caucásicas embarazadas cumplen con la definición de deficiencia de vitamina D de 2010 del Instituto de Medicina (IOM) (1-3). Tal disparidad sobre la base de la raza o el origen étnico representa un grave problema de salud pública. Sin embargo, algunos, incluido el IOM, argumentan que la deficiencia de vitamina D afecta mínimamente la salud materna y fetal y que ningún estudio de suplementos de vitamina D ha demostrado un mejor resultado del embarazo (3, 4). Los resultados de nuestros dos ensayos de vitamina D recientemente completados que involucraron a 510 mujeres embarazadas durante el embarazo sugieren lo contrario (5-7). En el ensayo del NICHD, las mujeres suplementadas con 400 UI de vitamina D/día (la cantidad en la mayoría de las vitaminas prenatales) frente a 2000 o 4000 UI/día no solo tuvieron un peor estado de vitamina D durante el embarazo, sino que combinaron un mayor riesgo de comorbilidades del embarazo (gestación diabetes, trastornos hipertensivos, infección, trabajo de parto/nacimiento prematuro e inflamación periodontal) (7). En el ensayo 2, las mujeres en dos centros de salud comunitarios de Carolina del Sur recibieron suplementos de vitamina D y, nuevamente, un nivel más alto de vitamina D se asoció con una menor comorbilidad del riesgo de embarazo (6, 8).

Un hallazgo novedoso del ensayo del NICHD fue que los niveles séricos de vitamina D hormonal activa (1,25(OH)2D) durante el embarazo se optimizaron al doble del nivel normalmente observado en mujeres no embarazadas, niveles que se considerarían tóxicos en mujeres no embarazadas. individuos En ningún otro momento de la vida existe esta relación. ¿La hormona en tales niveles está impulsando algún proceso vital durante el embarazo? Si es así, ¿cuál es ese proceso? Hay indicios de por qué la 1,25(OH)2D está elevada en mujeres embarazadas. Durante el embarazo, el sistema inmunológico materno sufre cambios drásticos para la protección del feto. Por ejemplo, si un órgano sólido compuesto por un 50 % de marcadores celulares (antígenos) no coincidentes se trasplantara a un nuevo huésped, sería rechazado en cuestión de horas; sin embargo, un feto que no coincide en un 50 % con los antígenos paternos está protegido de la destrucción inmunitaria a través de un proceso conocido como privilegio inmunitario. Durante el embarazo, el cuerpo aumenta las células inmunosupresoras, reduce las células T citotóxicas y asesinas naturales altamente activadas con capacidad para destruir el feto y aún tiene la capacidad de combatir patógenos extraños. Si bien se desconocen los mecanismos que orquestan este equilibrio complejo, planteamos la hipótesis de que debido a la capacidad de la vitamina D para regular las células inmunitarias, la vitamina D es responsable de muchas alteraciones inmunitarias asociadas con el privilegio inmunitario fetal. Además, planteamos la hipótesis de que la corrección de la deficiencia de vitamina D durante el embarazo protegerá contra los trastornos inmunomediados, como el aborto espontáneo recurrente, el parto prematuro, las infecciones bacterianas, la inflamación periodontal y la diabetes gestacional. Esta premisa, probada y confirmada por este proyecto, conducirá a cambios en las políticas públicas y a la igualdad en el estado de la vitamina D durante el embarazo. Para probar la validez de estas hipótesis, los objetivos de este proyecto son los siguientes:

El objetivo central de este proyecto es lograr la equidad racial para todas las mujeres embarazadas y sus bebés en desarrollo en los EE. UU. Para lograr este objetivo, existen 3 objetivos específicos:

1. Determinar cómo la deficiencia de vitamina D conduce al desequilibrio inmunitario y las subsiguientes disparidades en los resultados de salud del embarazo;
2. Determinar cómo la suplementación con vitamina D previene tal desequilibrio y disparidades; y
3. Traducir tales hallazgos en políticas de salud pública. Mediante la comparación de mujeres de diversos orígenes raciales/étnicos que reciben el estándar actual del IOM de vitamina D de 400 UI/día en comparación con 4000 UI/día [dosis diaria demostrada para lograr una producción óptima de la hormona de vitamina D activa (1,25(OH)2D) ], se realizarán los claros efectos de la vitamina D. Además, estos efectos de suficiente vitamina D durante el embarazo trascienden las diferencias raciales de las mujeres.

Diseño del estudio: Este es un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo de 450 mujeres embarazadas que se inscribirán entre las 10 y 14 semanas de gestación y se les dará seguimiento hasta el parto. Tras el consentimiento informado por escrito, cada madre será asignada al azar para recibir un placebo o 4000 UI/día de vitamina D3 más la vitamina prenatal estándar (que contiene 400 UI de vitamina D3). Se le hará un seguimiento mensual durante un total de nueve visitas de estudio. Estas visitas incluirán el reclutamiento inicial de la madre a las 10-14 semanas de embarazo, visitas de estudio mensuales, visita de estudio de parto y visita de seguimiento posparto a los 18 meses para la madre y el niño. La variable de resultado primaria es el estado de salud materno y neonatal en función del estado de vitamina D de la madre y el lactante. Las variables de resultado secundarias que se analizarán, en función del estado de vitamina D de la madre durante el embarazo, incluirán: perfil de linfocitos T, indicadores de la función inmunológica, crecimiento neonatal, perfil de citocinas inflamatorias, patrones de metilación del ADN tanto de la madre como del recién nacido,

1. Criterios de Selección y Reclutamiento de Sujetos: Cualquier madre (18-45 años de edad) que se presenta a su obstetra o partera en la Universidad Médica de SC (MUSC), Charleston, SC; Nuestra Señora de la Misericordia, Johns Island, SC; o Franklin C. Fetter, Charleston, SC los centros obstétricos dentro de las primeras 14 semanas después de su último período menstrual (FUM) con confirmación de un embarazo único serán elegibles para la inscripción en el estudio. Se reclutarán activamente madres de diversos orígenes étnicos (afroamericanas, asiáticas, caucásicas e hispanas). Semanalmente se generará una base de datos de pacientes que no han dado a luz para que el personal de labor y parto continúe alertando al personal de admisiones inminentes.
2. Criterios de exclusión: Las madres con calcio preexistente, enfermedad de la tiroides no controlada, afecciones de la paratiroides o que requieren terapia crónica con diuréticos o medicamentos para el corazón, incluidos bloqueadores de los canales de calcio, no serán elegibles para participar en el estudio. Las madres con enfermedad de células falciformes preexistente (no solo rasgo), sarcoidosis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa no pueden participar en el estudio. Además, debido al posible efecto de confusión de los fetos múltiples, las madres con gestaciones múltiples no serán elegibles para participar en el estudio. Un subgrupo de aproximadamente 100 sujetos con diabetes conocida, hipertensión, VIH u obesidad mórbida (índice de masa corporal > 49) participará en el estudio.
3. Inscripción de sujetos: El proveedor de atención primaria del posible sujeto del estudio hará el primer contacto en nombre del estudio y derivará a las madres interesadas al personal del estudio para obtener más información e invitación. Al inscribirse en el estudio, las futuras madres con aproximadamente 10 a 14 semanas de gestación serán asignadas al azar para recibir uno de los dos regímenes de tratamiento de vitamina D3. Se asignarán al azar a 1 de 2 grupos: (1) Grupo A: 400 UI de vitamina D3/día: tratamiento de dosis estándar de placebo (0 UI de vitamina D3) más vitamina prenatal (400 UI/día); o (2) Grupo B: 4.400 UI/día (4.000 UI/2 gomitas/día + 400 UI/día en prenatal). Si, después de 3 meses de suplementos de vitamina D, una madre todavía tiene una deficiencia franca de vitamina D (menos de 15 ng/ml), recibirá gomitas activas de vitamina D de etiqueta abierta durante el resto de su embarazo. Para lograr números de grupo iguales (n=150) y números equilibrados por grupo racial/étnico (afroamericano, caucásico e hispano, que representan los grupos predominantes que dan a luz en MUSC), se utilizará una aleatorización de bloques estratificados.
4. Definición de raza/etnicidad: Se le pedirá a cada madre que defina el grupo racial/étnico al que pertenece: (a) afroamericana, (b) caucásica, (c) hispana, (d) india americana, (e) asiática, y (f) otros. Debido a que pocas madres de ascendencia india americana (0,08 % de todos los partos) y asiática (1 % de todos los partos) dan a luz en MUSC, no hay suficiente poder estadístico para incluir esos grupos en este estudio. Además, se le pedirá a la madre, por autoinforme, que defina la raza/etnia de sus padres y el padre del bebé y sus padres.
5. Población del sitio de estudio: La Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) es una universidad médica urbana en Charleston, SC, que atiende a pacientes predominantemente en el área de los tres condados de Charleston (80 %) y el 20 % de las regiones circundantes en Carolina del Sur. Realizamos 2000 entregas cada año. La composición étnica de nuestra población obstétrica es 57 % afroamericana, 36 % caucásica, 6 % hispana y 1 % asiática. Franklin C. Fetter y Our Lady of Mercy Clinics atienden principalmente a pacientes hispanas para recibir atención prenatal. Estos hispanos tienen cobertura de atención prenatal proporcionada por una subvención de Roper Hospital, Roper St. Francis Healthcare, Charleston, SC e incluyen aproximadamente 150 partos por año en Roper Hospital. MUSC brinda atención a cualquier mujer que se presente en trabajo de parto que requiera atención de rutina o que sea derivada de hospitales periféricos debido a un embarazo de alto riesgo para el cual el parto en un Centro Perinatal Regional (RPC) es apropiado, independientemente de la capacidad de pago.
6. Sujetos de inscripción y seguimiento: El coordinador del estudio será responsable de ayudar en la selección, inscripción y seguimiento. Para mantener la calidad de los datos, el coordinador del estudio revisará cada formulario para detectar problemas básicos, como datos faltantes. El personal de trabajo de parto y alumbramiento alertará al coordinador del estudio o al IP clínico de la admisión de cualquier sujeto del estudio. Cada mes, los coordinadores del estudio generarán un informe sobre el reclutamiento y la retención de pacientes que será revisado conjuntamente por el equipo de investigación. Un calendario generado por computadora servirá como recordatorio para contactar a los pacientes reclutados dos días antes de su cita. Cada mes, los coordinadores del estudio generarán un informe sobre el reclutamiento y la retención de pacientes que será revisado por el Dr. Wagner.
7. Visita de seguimiento del bebé: el coordinador del estudio hará un seguimiento por teléfono varias veces desde el nacimiento hasta los 18 meses para verificar la información de contacto del sujeto. La visita de seguimiento del bebé (acompañado por la madre) se llevará a cabo en la Clínica ambulatoria CTRC de MUSC alrededor de los 18 meses después del parto. Al bebé se le extraerá sangre para la vitamina D y se le realizará una evaluación dental de los dientes primarios, incluidas imágenes fotográficas digitales.

Con la asistencia del Dr. Thomas Hulsey, epidemiólogo y co-investigador de esta aplicación, se realizaron los cálculos del tamaño de la muestra. Todos los marcadores de resultados tienen una escala proporcional y se distribuyen normalmente. Debido a la posibilidad de parto prematuro y deserción de pacientes durante este estudio, la inscripción de sujetos adicionales por encima de los mínimos necesarios brindará una oportunidad rentable para realizar análisis adicionales que examinen los cambios en la vitamina D asociados con la dieta, la estacionalidad y las complicaciones médicas maternas. Como uno de los objetivos principales de este estudio es explorar las disparidades en la salud materna por etnia, los dos grupos suplementados (400 y 4400 UI/día) se equilibrarán por etnia (igual número de caucásicas, afroamericanas e hispanas). Esta distribución de muestreo se logrará mediante aleatorización estratificada. Este marco de muestreo se seleccionó para proporcionar: (1) números suficientes para examinar asociaciones con covariables; (2) el volumen de las muestras iniciales y de seguimiento será manejable por nuestro laboratorio; (3) sobremuestras para compensar las pérdidas durante el seguimiento; y, (4) estabiliza las técnicas sofisticadas de análisis estadístico (medidas repetidas).

Las fuentes de material de investigación serán la entrevista materna, el historial y los exámenes físicos en las visitas a la clínica, los cuestionarios, los informes de laboratorio para los análisis de sangre y orina, los resultados del examen periodontal dental, los resultados de la sangre oculta en la saliva dental, los resultados del hisopado vaginal, la patología placentaria. informe, los registros médicos de cada madre y su bebé después del parto, y los resultados fotográficos de los dientes de los bebés.

El material/datos que se encuentran de forma rutinaria en un registro de salud materna durante el embarazo (incluida la información sobre embarazos anteriores y el historial de enfermedades) se utilizará en el estudio. Hay materiales y datos adicionales de cuestionarios, sangre, orina, saliva, dientes infantiles, tejido placentario y muestras vaginales que se obtendrán únicamente con fines de investigación.

Se almacenará una lista maestra con archivos de estudio accesibles solo para intervención clínica. El IP y el personal del estudio tendrán acceso a la lista maestra. Todas las muestras archivadas y las muestras proporcionadas a los laboratorios colaboradores se identificarán únicamente con los números de sujeto del estudio. Las muestras de ADN recogidas no tendrán recontacto.

El(los) proveedor(es) de atención primaria del sujeto del estudio harán el primer contacto en nombre del estudio para que no haya una apariencia de violación de la confidencialidad. Una vez que un sujeto ha expresado interés en este estudio de investigación, para obtener el consentimiento informado, uno de los coordinadores del estudio le explicará a cada sujeto en lenguaje sencillo el propósito, los beneficios y los riesgos de la investigación. El consentimiento se otorgará luego de un período de discusión informativa y ya sea leyendo el Consentimiento informado al sujeto o permitiendo que el sujeto lea el consentimiento y luego repasándolo con el sujeto. Todos los coordinadores de estudios han tomado el curso de Coordinador de Investigación y han aprobado su CITI de Miami. Se hará todo lo posible para llevar a cabo este estudio en pleno cumplimiento para la protección de los sujetos. Para aquellas mujeres que no dominan el inglés y cuyo primer idioma es el español, se utilizará una versión en español del formulario de consentimiento (traducido por BiLingo del consentimiento en inglés aprobado por el IRB y presentado como una enmienda al IRB). Tras el acuerdo verbal del sujeto para participar en el estudio, el sujeto firmará el consentimiento informado; el coordinador del estudio también firmará el consentimiento. Se entregará al sujeto del estudio una copia del consentimiento informado escrito y firmado. Los consentimientos informados originales se colocarán en un archivo de investigación bajo llave en la oficina de los coordinadores del estudio, 20 Ehrhardt St, #4. También se colocará una copia del consentimiento informado en la carpeta de estudio del sujeto (ubicada en gabinetes cerrados con llave en el mismo lugar). Se colocará una nota del coordinador del estudio en Epic identificando a una mujer MUSC como participante en un RCT de vitamina D y embarazo.

Todos los investigadores han realizado varios ensayos clínicos; están bien versados ​​en los temas de confidencialidad paciente/sujeto y han completado el curso CITI de Miami. Son conocidos a nivel nacional e internacional en sus campos. Todos los coordinadores de estudios han completado el curso Miami CITI y Coordinador de Investigación en MUSC. Se garantizarán los esfuerzos del IP, los coinvestigadores y los coordinadores del estudio para mantener la confidencialidad de los sujetos.

Todas las muestras de sangre materna, orina y vagina, así como la sangre infantil y el tejido placentario se etiquetarán con el nombre del paciente y el número de registro médico para garantizar un seguimiento adecuado. A cada sujeto de estudio (y bebé) se le asignará un número de estudio específico sin ninguna referencia al nombre de la mujer o del bebé, que se utilizará para ingresar todos los datos en la base de datos web. Seguiremos todas las pautas de HIPAA para mantener la protección de la información del paciente/sujeto. Con estas precauciones, existe un riesgo remoto de que las muestras y los datos puedan estar vinculados a la mujer y su bebé; sin embargo, el número de estudio y el nombre se mantendrán en un archivo separado en las oficinas cerradas de los coordinadores del estudio. Los datos se ingresarán en una base de datos segura con solo el número de estudio ingresado, lo que garantiza que el número y los datos se mantengan separados de los nombres de la mujer y el bebé. Toda esta información se mantendrá confidencial y cuando se informe en revistas científicas, la información no tendrá ninguna información de identificación con respecto a los sujetos de estudio.

Si ocurriera alguna reacción adversa, los sujetos recibirían tratamiento en la Universidad Médica de Carolina del Sur. El estudio cubrirá los costos de las pruebas de laboratorio; sin embargo, los costos adicionales de tratamiento serán responsabilidad del sujeto como se describe en el consentimiento informado.

Este estudio cumple con las pautas de Clinicaltrials.gov como un ensayo clínico que requiere un Plan de Monitoreo y Seguridad de Datos y un Comité de Monitoreo de Seguridad y Datos. Dos de los miembros del comité de Datos y Seguridad y Monitoreo son científicos externos a MUSC muy conocidos en el campo del metabolismo de la vitamina D y el metabolismo del calcio. Dos de los miembros son científicos médicos externos a MUSC, que también son muy conocidos en el campo del metabolismo del calcio y la vitamina D. Un quinto miembro será el Dr. Tom Hulsey, epidemiólogo de MUSC con considerable experiencia en el DSMC de otros ensayos clínicos. El Dr. Hulsey fue el presidente del DSMC de los dos ensayos anteriores de suplementos de vitamina D realizados por este equipo de estudio. Mantendrá la base de datos del estudio, seguirá las pautas de la HIPAA y realizará análisis provisionales continuos para garantizar que los análisis de riesgo:beneficio se mantengan a favor del beneficio para los sujetos.

Creación de una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB): esta solicitud de subvención cumple con la política y las pautas de NIH sobre la inclusión de un Plan de Monitoreo de Datos y Seguridad para ensayos clínicos mL y http://grants.nih.gov/grants/guide/notice -archivos/not98-084.html). MUSC como Instituto y Centro (IC) de esta subvención tendrá un Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DMSC) como se describe en esta subvención. Dos de los miembros del DSMC son científicos externos a MUSC muy conocidos en el campo de la vitamina D y el metabolismo del calcio. Dos de los miembros son científicos médicos externos a MUSC que también son bien conocidos en el campo del metabolismo del calcio y la vitamina D. Un quinto miembro será el Dr. Tom Hulsey, epidemiólogo de MUSC con considerable experiencia en el DSMC de otros ensayos clínicos (actuales y completados). Mantendrá la base de datos del estudio, seguirá las pautas de la HIPAA y realizará análisis provisionales continuos para garantizar que los análisis de riesgo:beneficio se mantengan a favor del beneficio para los sujetos.

B. Llevar a cabo un control continuo del ensayo de intervención por parte de quienes tengan la experiencia adecuada para cumplir con la misión del ensayo: el laboratorio clínico de MUSC debe notificar al PI sobre cualquier valor de laboratorio crítico. Los coordinadores del estudio serán responsables de verificar los laboratorios de las mujeres dentro de las 72 horas posteriores a su informe y luego ingresar los datos de laboratorio en la computadora. Se les proporcionará un conjunto de valores normativos de laboratorio como referencia. El PI clínico revisará los valores durante la reunión de estudio semanal o será notificado si un valor cae fuera del rango de valores de referencia. Todos los datos serán verificados de forma independiente por el Centro de Procesamiento de Datos bajo la dirección del Dr. Hulsey. El DSMC será notificado por teléfono y fax con documentos de origen y hojas de informes adversos si el valor de un sujeto cae fuera del rango de valores de referencia. Además, todos los eventos adversos serán revisados ​​trimestralmente por el DSMC, cuyo informe se enviará a la Fundación Kellogg trimestralmente y al IRB anualmente. Los Investigadores informarán todos los Eventos adversos graves por teléfono al IRB y al DSMC; además, el IRB, el DSMC y la Fundación Kellogg recibirán un informe escrito dentro de los 10 días posteriores al conocimiento del Evento por parte de los Investigadores Clínicos. Además, los investigadores generarán un informe trimestral para el DSMC con respecto a la inscripción de sujetos, la finalización de los mismos, los eventos adversos y los eventos adversos graves. El DSMC revisará el informe y enviará una carta de resumen con sus conclusiones al IRB.

Monitoreo y análisis de datos provisionales: Se realizarán análisis provisionales para la evaluación de la seguridad y la eficacia en función de las recomendaciones de la Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos. El DSMC servirá para monitorear la seguridad y la eficacia. Los informes de DSMB producidos por el equipo de la Dra. Hulsey incluirán estadísticas resumidas: sobre el reclutamiento de madres (esperado versus real), calidad de los formularios de datos (completado y puntualidad de los formularios); seguimiento de la edición de datos; datos demográficos de las madres asignadas al azar; seguridad agregada; eficacia agregada; e información relacionada. El DSMB también monitoreará el juicio desde el punto de vista de la futilidad utilizando las técnicas de Lan y Wittes (119).

En primer lugar, se compararán las diferencias en las pérdidas durante el seguimiento y las visitas perdidas entre los seis grupos de comparación para detectar cualquier posible sesgo (grupo de 400 UI estratificado por raza: afroamericano, hispano y caucásico; grupo de 4000 UI también estratificado por raza). El mayor problema con las pérdidas desequilibradas será la pérdida de poder estadístico. Intentaremos enérgicamente evitar cualquier pérdida al monitorear el cumplimiento de las visitas. En el caso de que existan pérdidas diferenciales entre etnias o grupos de suplementación, realizaremos pruebas estadísticas para comprobar si estas son aleatorias o sesgadas. Las pérdidas aleatorias se informarán, pero no deberían afectar los resultados. Las pérdidas sesgadas o no aleatorias se evaluarán según su impacto potencial en las diferencias en los resultados. Si es necesario, realizaremos un análisis de puntaje de propensión para controlar cualquier diferencia estadísticamente significativa en las pérdidas no aleatorias. Después de eso, las diferencias en el cumplimiento de la suplementación se compararán como un diseño de "intención de tratar". Cualquier desviación significativa del protocolo se considerará en análisis posteriores. En esta sección, informaremos sobre: ​​(1) las desviaciones del protocolo; (2) comparaciones de resultados utilizando un diseño de eficacia para probar las verdaderas diferencias asociadas con los sujetos que se adhirieron al protocolo; y (3) comparación de resultados usando el diseño de intención de tratar (efectividad) para evaluar las diferencias reales que podrían esperarse en una intervención no controlada. Esto ayudará a determinar si se puede esperar que este tipo de suplementos sea efectivo si se aplica a la población general.

Luego, los niveles de vitamina D al inicio del estudio (10 a 14 semanas de edad gestacional) establecerán la línea de base para cada grupo de suplementación. Se espera que al inicio del estudio no haya diferencias entre los grupos. Debido a que esperamos diferencias entre los grupos étnicos (lo que explica la estratificación), la vitamina D media al inicio del estudio se comparará mediante un análisis de varianza de dos vías (origen étnico por grupo experimental).

En el paso 3, utilizando el análisis de varianza de medidas repetidas, los cambios en la vitamina D se describirán por separado para cada grupo étnico dentro de cada uno de los grupos suplementados. Esto representará por separado para cada grupo étnico los cambios en la vitamina D a lo largo del tiempo en función del nivel de suplementación. Este método revelará qué tan pronto después de la suplementación se detectan los cambios en la sangre (desde el inicio), el cambio lineal en la vitamina D en la sangre a lo largo del tiempo y cuándo y si se alcanzó un nivel máximo (o meseta). Las diferencias ajustadas se examinarán mediante el uso de regresión múltiple con y sin la inclusión de otras covariables. Los coeficientes de regresión proporcionan la fórmula para la asociación lineal entre la vitamina D en sangre y el tiempo, por separado para cada grupo étnico. En el caso de que haya un cambio no lineal a lo largo del tiempo, se producirán las transformaciones de datos adecuadas según sea necesario. Este paso también proporcionará información sobre la magnitud de la importancia que tienen las covariables en los cambios en la vitamina D a lo largo del tiempo dentro de cada grupo étnico. Como ejemplo, podemos encontrar que la estacionalidad juega un papel importante en los cambios en la vitamina D para las mujeres caucásicas, pero la asociación no es tan fuerte para las mujeres afroamericanas. Además, estas asociaciones pueden volverse igualmente poco importantes en los niveles más altos de suplementación.

La próxima serie de análisis comparará las diferencias en vitamina D entre grupos suplementados a lo largo del tiempo entre grupos étnicos. Esto se logrará mediante el uso de un análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías (etnicidad y grupo de suplementación). Esta técnica detectará cualquier diferencia significativa entre los efectos principales (grupos étnicos y grupos de suplementación) y los efectos de interacción (etnicidad por suplementación) en los cambios en la vitamina D a lo largo del tiempo. También se utilizará la regresión múltiple para examinar los cambios con y sin el uso de factores de confusión potenciales.

En los análisis secundarios, se utilizarán modelos de efectos mixtos multinivel para estimar la tasa de cambio mensual individual promedio en 25(OH)D, comparar esta tasa entre grupos de dosis y explorar los efectos de las covariables en la tasa de cambio. Estos modelos incluyen efectos fijos para el grupo de dosis, el tiempo y la interacción grupo-tiempo, y un efecto de intercepción aleatoria, con efectos de covariables adicionales según sea necesario. El tiempo se considerará una variable continua, medida en meses en lugar de asumir ocurrencias de visitas estructuradas. Se supondrá una matriz de covarianza no estructurada. El enfoque de modelado multinivel también se utilizará para evaluar la asociación longitudinal entre la 25(OH)D y los parámetros de seguridad calcio, iPTH (transformada logarítmicamente), fósforo y calcio urinario, creatinina y calcio:niveles de creatinina. La aparición acumulada de complicaciones del embarazo, como parto prematuro e infección, se comparará entre los niveles de los grupos de dosis mediante regresión logística. Todos los análisis se realizarán utilizando SAS (SAS Institute Inc., Cary NC).

Deserción de participantes y datos faltantes:

Debido a que el criterio principal de valoración del estudio es el cambio en la 25(OH)D desde el inicio hasta el parto, el análisis principal se limitará a las participantes que permanecieron en el estudio hasta el parto y proporcionaron una muestra de sangre dentro de las 6 semanas previas al parto, en el momento del parto. , o en la visita posterior al parto (análisis solo para los que completan). Por lo general, se utilizarían imputaciones múltiples para imputar los valores faltantes en apoyo del enfoque analítico de intención de tratar preferido. Sin embargo, debido a que el modelo de imputación múltiple para este análisis habría requerido variables medidas también en la muestra de sangre final, no se puede usar para imputar casos con una muestra de sangre final faltante. Por lo tanto, para evaluar la solidez de los hallazgos principales frente a las suposiciones sobre los datos faltantes, realizaremos un análisis de sensibilidad. Los datos faltantes se imputarán bajo las siguientes condiciones: casos con puntos finales faltantes que no experimentaron cambios en ambos grupos; experimentó el cambio medio específico del grupo observado en los que completaron; no experimentó ningún cambio en el grupo de 400 UI y un cambio mínimo en el grupo de 4000 UI. En los análisis secundarios que utilizan modelos de efectos mixtos multinivel para el modelado longitudinal, se utilizarán todos los puntos de datos disponibles, ya que no es necesario eliminar los casos con puntos de tiempo perdidos cuando se utiliza este enfoque.