Artemether/ Lumefantrine: 薬物動態および集団薬物動態に対する地元の食物の影響に関する研究

これは、ウガンダのカンパラにあるムラゴ病院に拠点を置く、子供たちを対象としたネストされた比較バイオアベイラビリティ研究による観察研究です。 これは、公衆衛生上の利益を最大化するために、資源が限られた環境で子供たちのアルテメテル-ルメファントリン薬物使用を改善することを目的とした、プロファイルされた博士研究プロジェクトの一部です。 これには、最初の健康なボランティア研究、定量分析研究、そして最後にこの小児患者研究が含まれます。

Artemether-lumefantrine は、現在、ウガンダおよびサハラ以南のアフリカのいくつかの国における合併症のないマラリアの第一選択治療薬です。 現在、子供に推奨される用量レジメンであるが、最も影響を受けやすい集団は、成人を対象に行われた研究から得られた主に臨床経験に基づいた経験的な体重ベースの導出である. しかし、子供は生理学的に大人とは異なります。 特に、根本治療を保証する長時間作用型の薬剤であるルメファントリンは、親油性が高く、経口バイオアベイラビリティーがさまざまです。 ルメファントリンの取り込みの変動性が高く、半減期が長いため、治療濃度以下の濃度が長期間続くと、選択圧を受けやすくなります。 バイオアベイラビリティを改善するために推奨される牛乳または高脂肪食は、リソースが限られている環境では利用できない場合があります。 Mwebaza et al ., 2013、計画された患者研究に先行する健康ボランティアのクロスオーバーバイオアベイラビリティ研究では、ルメファントリン曝露は、牛乳とトウモロコシのお粥と油の研究グループで同等でした. 絶食グループとトウモロコシ粥グループの両方が、ミルクと比較してルメファントリン曝露の範囲が同様にはるかに低いことを示しました. 大幅に改善された吸収は、トウモロコシのお粥を強化するために使用される少量の脂肪に起因します. 健康な成人ボランティアの調査結果は、熱帯熱マラリア原虫の AL で治療された脆弱なアフリカの子供たちに関連していると考えていますが、これは確認する必要があります。

目的

1. 合併症のない熱帯熱マラリアのために AL を受けているウガンダの 5 歳未満の子供におけるルメファントリンの集団薬物動態を説明すること (主な研究)。

   記述された PPK プロファイルは、治療結果と相関し、推奨用量の基礎となります。

2. 合併症のない熱帯熱マラリアのためにアルテメテル-ルメファントリンを投与されている5歳未満のウガンダの子供たちのルメファントリンのバイオアベイラビリティに対する、トウモロコシのお粥と植物油と牛乳の効果を比較すること（Nested Study）。

この研究では、合併症のないマラリアに対するアルテメテル・ルメファントリン治療中にリソースが限られた環境で牛乳が利用できない場合、ルメファントリンの同様に最適な吸収を達成するために、脂肪の少ない炭水化物が豊富な食品（トウモロコシのお粥と植物油）の強化を推奨できるかどうかを立証します。

マニのサブスタディ (1)。 単一センターの非盲検前向き非比較薬物動態研究は、ウガンダのカンパラにあるムラゴ病院コンプレックスにあるマケレレ大学健康科学部の薬理学および治療学科で実施されます。 研究には、合併症のない熱帯熱マラリアと診断された小児（5歳未満、n = 70）が含まれ、標準的な固定体重ベースのアルテメテル-ルメファントリンの6回投与レジメンを外来で3日間受ける予定です。 28日間のフォローアップ期間中のスケジュールされた期間に、参加者からまばらな静脈血漿サンプルを取得するために、全集団薬物動態設計が採用されます。 各参加者は、28 日間のフォローアップ期間中に 1 ～ 8 個のサンプルを提供します。 ルメファントリン (L) とその代謝物であるデスブチル-ルメファントリン (DL) の静脈血中濃度は、液体クロマトグラフィーと質量分析タンデム (LCMS/MS) を使用して測定されます。 . 結果変数は、L および DL の薬物動態 (PK) 暴露パラメーターになります。 スパース PK データは、NONMEM を使用したルメファントリンの個人および集団の両方の PK パラメータ推定値の評価のためにプールされます。 PKパラメーターに対する患者の説明変数の影響が評価されます。 二次転帰には、有害事象と28日目の治療転帰が含まれます。

Nested サブスタディ (2) は、標準治療を受けている小児患者における AL の初回経口投与後のルメファントリンのバイオアベイラビリティを比較する比較バイオアベイラビリティ研究です。 合併症のないマラリアの 5 歳未満の子供 70 人中 48 人が無作為に割り付けられ、牛乳 (n=24) または地元のトウモロコシのお粥と油 (n=24) のいずれかで AL を受けます。 静脈血漿濃度 (1 ml、全血) は、集中的な薬物動態サンプリング設計を使用して、最初の 8 時間後 (0、1、1.5、2、3、4、6、8) まで得られます。 その後、28日間のフォローアップ期間中に1〜8個のまばらな静脈血サンプルが取得され、PPK研究プールに貢献します。 主要な薬物動態のエンドポイントと結果は、最初の投与後、最大 8 時間の曝露パラメーターになります。 ピーク濃度 (Cmax) と初期暴露 (AUC0-8h) は、平均生物学的同等性に対する信頼区間アプローチを使用した相対的バイオアベイラビリティ評価に使用されます。 二次エンドポイントは、ルメファントリン PK 暴露 (AUC0-28d および AUC0-∞) によるフォローアップの 28 日目と、二次的アウトカムとしての 28 日目の治療アウトカムです。 AL治療に対する臨床的および寄生虫学的反応に対する全体的な曝露（AUC0-28dおよびAUC0-∞）の相関関係が調査されます。